問(wèn)：磺脲類(lèi)藥物是臨床常用的降糖藥，格列美脲（商品名：亞莫利）作為新一代磺脲類(lèi)藥物不僅具有很好的降糖效果，而且不增加體重且低血糖發(fā)生率少。請您介紹一下格列美脲具有這些優(yōu)勢的機制？并請您對于格列美脲的療效和安全性給出綜合評價(jià)。
母義明教授：從格列美脲本身來(lái)講，一方面它保留了磺脲類(lèi)的作用，磺脲類(lèi)藥物在所有的口服降糖藥物里面降低血糖作用是最強的，僅次于胰島素，格列美脲保留了這一特點(diǎn)。另一方面格列美脲具有胰外作用，可以在胰島素相對不足的情況下跳過(guò)胰島素，作用到下游的一些基因導致胰島素增敏作用。而且這一作用在臨床和基礎上都得到了很好的驗證，雖然沒(méi)有大型的臨床證據，但在臨床病例中可以看到這種現象，如一般磺脲類(lèi)無(wú)效的情況下?lián)Q用亞莫利有效且效果較好。
對于低血糖問(wèn)題，格列美脲最為重要的特點(diǎn)就是與一般磺脲類(lèi)藥物結合受體的方式不同，它是快速結合并快速解離，并非持續刺激胰島素分泌，而是根據血糖的水平來(lái)調節胰島素分泌，血糖越高刺激越強，血糖越低刺激越弱。格列美脲為長(cháng)效藥而非速效藥，理論上講起效快、刺激強的藥物容易引發(fā)低血糖，而格列美脲是邊解離邊作用邊代謝，代謝過(guò)程緩慢，在體內不像優(yōu)降糖持續刺激胰島素分泌，因此臨床風(fēng)險比較小。而在實(shí)踐當中，這一點(diǎn)可通過(guò)實(shí)際病例和國外的相關(guān)報道得到證實(shí)，格列美脲的低血糖風(fēng)險低于優(yōu)降糖。
關(guān)于體重問(wèn)題，到目前為止還很難完全解釋。理論上講所有的磺脲類(lèi)藥物都會(huì )因為刺激胰島素分泌的緣故而增加體重，而格列美脲為何不增加體重呢？原因總結為格列美脲能夠提高敏感性，節約胰島素。格列美脲一方面促胰島素分泌，另一方面還增加胰島素的敏感性，即提高了胰島素的工作效率之后所需的胰島素量將比較少，這樣的情況下可以避免胰島素作為合成激素的作用，即在同等降糖作用下脂肪合成作用不明顯增加。而血糖降低以后機體自身所分泌的胰島素水平也會(huì )降低（因為胰島素水平是和血糖的升降保持一致的），由此也可以引起體重減低。對于其他的機制如導致體重下降的蛋白和基因，現在還未發(fā)現很強的證據。
對于一個(gè)藥物的理解需要很長(cháng)的時(shí)間，需要很多研究和臨床實(shí)踐來(lái)認識。到目前為止，國內外有關(guān)的臨床報道對格列美脲的效果是肯定的。作為一個(gè)好藥的評判標準主要是有效性、安全性、方便性和價(jià)格便宜，亞莫利至少具備了前3點(diǎn)。有效性，亞莫利不比任何一個(gè)磺脲類(lèi)藥物作用差；安全性方面，主要是低血糖和體重增加風(fēng)險較小；另外，一日一次，服藥方便。因此將來(lái)治療糖尿病的藥物應像治療高血壓的藥物一樣，越方便越好，患者的順應性也會(huì )好。從這些方面來(lái)講，亞莫利都具備了這些優(yōu)點(diǎn)，所以它是很有前途的藥物。如傅教授最后總結的：充分了解藥物的優(yōu)缺點(diǎn)，考慮個(gè)體化問(wèn)題，合理用藥即可。
問(wèn)：ADVANCE研究結果顯示強化降糖治療顯著(zhù)降低復合終點(diǎn)風(fēng)險10%，微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險14%，而據悉該研究中使用磺脲類(lèi)和格列奈類(lèi)藥物高達94%。請您評價(jià)一下磺脲類(lèi)藥物對該研究結果的貢獻程度。
母義明教授:人們通過(guò)某項研究對任何一種藥物的認識都是短期的，包括剛才所提到的幾項研究（UKPDS、ADVANCE），時(shí)間長(cháng)的也只有3到5年，這種情況下得出一個(gè)藥物的優(yōu)缺點(diǎn)如何這種結論是有局限性的，只能針對某種特定人群、特定階段來(lái)講孰優(yōu)孰劣。像ADVANCE、ACCORD研究中都使用了磺脲類(lèi)藥物，ADVANCE研究中無(wú)論是胰島素、磺脲類(lèi)還是其他藥物的強化治療，大血管病變均只有獲益趨勢，未得到統計學(xué)差異，但這并不意味著(zhù)這些人群將來(lái)不會(huì )獲益，正如UKPDS研究帶給我們的震驚一樣，十年前強化降糖治療過(guò)的患者至今還有獲益。曾經(jīng)在EASD會(huì )議上的一位意大利專(zhuān)家報道對糖尿病腎病的認識，在腎病引起腎臟改變之后，強化治療當時(shí)甚至5年后都未看到逆轉，但是10年后卻發(fā)現了逆轉，因此很多藥物需要長(cháng)期的治療，并非一時(shí)效果。由此我們再回頭思考每一項研究其實(shí)都存在局限性，患者、使用藥物的策略、控制目標、方法都是事先設定的，所以得出的結論只能代表在這組人群中的好與壞，而不不能代表所有人群中都適用。再者就是長(cháng)期性。UKPDS研究中血壓治療停藥后血壓回升，多年之后不再有任何遺留的效果，但是血糖不同，當初強化過(guò)的時(shí)隔10年之后仍有好處。因此，醫生在這一方面對藥物作用的認識也不可能在短期之內便得出結論，需要一個(gè)長(cháng)期的認識過(guò)程。
