糖尿病患者的血糖異常不僅表現為總體血糖水平的升高，同時(shí)還伴有血糖波動(dòng)幅度的增大。研究顯示，嚴格的血糖控制對于預防糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展起著(zhù)至關(guān)重要的作用［1-2］，奠定了糖化血紅蛋白(HbA1c) 成為血糖控制金標準的地位。而HbA1c反映的是過(guò)去2～3個(gè)月血糖水平的整體狀況，并不能反映血糖的波動(dòng)情況，而血糖波動(dòng)也與糖尿病的血管病變密切相關(guān)。HbA1c聯(lián)合血糖波動(dòng)幅度能更好的預測糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險［3］。
血糖波動(dòng)是指血糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩定狀態(tài)，既包括1天之內患者血糖變化狀況，同時(shí)又包括在較長(cháng)一段時(shí)間內（日與日間，周與周間或者月與月間）比較顯著(zhù)的血糖變化。1天之內的血糖波動(dòng)既包括餐前餐后的血糖變化，又包括由用餐之外其他原因引起的波動(dòng)。其中餐后血糖的變化更為顯著(zhù)地增加了糖尿病大血管病變的發(fā)生風(fēng)險。正常生理狀態(tài)下，血糖水平在餐前、餐后或者非同日的同一時(shí)間也并不是恒定的，但由于機體存在一個(gè)復雜的神經(jīng)內分泌網(wǎng)絡(luò )調節系統，從而保證了血糖在一個(gè)狹小的范圍內波動(dòng)，也就是說(shuō)血糖改變的幅度不大并且相對平緩。糖尿病患者由于血糖調節機制受損，導致血糖總體水平增高且波動(dòng)幅度增大，特別是餐后血糖顯著(zhù)上升，非同日空腹、餐后血糖的變異度(CV)也顯著(zhù)增加。餐后高血糖以及降糖藥物引發(fā)的低血糖是糖尿病患者異常血糖波動(dòng)的主要原因。
代表血糖波動(dòng)的參數至今仍無(wú)金標準。血糖波動(dòng)可以利用血糖均值的標準差(SD)來(lái)表示，這是基于持續血糖測量數據的最簡(jiǎn)單的評價(jià)方法，被廣泛建議作為評估參數應用。但使用SD的缺陷是無(wú)法準確反映出特別顯著(zhù)的血糖高/低值的權重，特別是當出現重度低血糖時(shí)。比較常用的應用參數還包括平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）［4］，主要用于評價(jià)能夠測定的血糖波動(dòng)均值。此外臨床應用的動(dòng)態(tài)血糖監測系統(CGMS)通過(guò)測定組織間液葡萄糖濃度，反映血糖水平，從而準確記錄24小時(shí)的血糖波動(dòng)情況。除上述直接測量血糖的方法外，血清中1，5-脫水葡萄糖醇（1,5-AG）的測定可以用來(lái)反映一段時(shí)間內的血糖波動(dòng)情況，主要用來(lái)評價(jià)餐后出現的高血糖波動(dòng)［5-6］，與常用血糖監測指標不同的是，當血糖升高時(shí)，血清1,5-AG濃度減低，其絕對值的增減與血糖變化呈反比關(guān)系。
一、血糖波動(dòng)對糖尿病慢性并發(fā)癥的危害
血糖過(guò)度波動(dòng)對糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的影響越來(lái)越受到關(guān)注，多項基礎研究及臨床研究結果均支持血糖波動(dòng)是糖尿病慢性并發(fā)癥的獨立危險因素。2007年，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的《餐后血糖管理指南》明確指出血糖波動(dòng)對于糖尿病慢性并發(fā)癥的影響，在過(guò)度血糖波動(dòng)甚至會(huì )產(chǎn)生比持續高血糖更為嚴重的危害［7］。
1. 與血糖波動(dòng)相關(guān)的體外基礎研究：2008年P(guān)iconi等通過(guò)體外細胞模型模擬體內高血糖波動(dòng)狀態(tài)，發(fā)現體內高糖波動(dòng)引發(fā)的一些異常生化通路，使黏附因子和炎癥因子的生成增加，改變了調控基因的表達，因而導致線(xiàn)粒體電子鏈過(guò)度生成過(guò)氧化物，進(jìn)而催化氧化應激反應，對內皮細胞產(chǎn)生損害，從而造成血管病變。該項研究證明了體內高血糖波動(dòng)會(huì )增強氧化性應激，并促進(jìn)內皮細胞凋亡，對糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展起到了推動(dòng)作用，同時(shí)反復波動(dòng)的高糖環(huán)境對內皮細胞形態(tài)和功能的損害比持續穩定的高糖更為嚴重［8］。2009年發(fā)表的一項動(dòng)物實(shí)驗的研究利用中效及速效胰島素建立平穩血糖控制以及快速血糖波動(dòng)動(dòng)物模型，從而研究血糖波動(dòng)對于內皮細胞損傷的影響。結果顯示，將血糖波動(dòng)迅速且幅度大的大鼠與血糖平穩控制在低水平的大鼠進(jìn)行對比，平穩控制的血糖水平可以有效降低內皮功能障礙的發(fā)展，經(jīng)歷明顯血糖波動(dòng)的大鼠則出現內皮依賴(lài)性舒張損傷，并加速大血管及微血管病變的產(chǎn)生，進(jìn)一步證實(shí)了較大的血糖波動(dòng)對于糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展起到了推動(dòng)作用［9］。
2. 與血糖波動(dòng)相關(guān)的臨床研究結果：DCCT研究小組對一般治療組與強化治療組HbA1c水平相似的糖尿病患者進(jìn)行了進(jìn)一步的分析，結果顯示一般治療組視網(wǎng)膜病變發(fā)生的風(fēng)險顯著(zhù)高于強化治療組。可能是一般治療組的患者因胰島素注射次數較少，所經(jīng)歷的血糖波動(dòng)更為頻繁強烈，引發(fā)的氧化應激反應生成了更多的活性氧，從而造成葡萄糖介導的血管病變更重［10］。此外，一項在232例未使用胰島素治療的2型糖尿病患者中開(kāi)展的研究結果表明通過(guò)使用不同的降糖治療，餐后2小時(shí)血糖水平較高以及胰島素水平較低的患者視網(wǎng)膜病變的危險性增加，從而證實(shí)餐后高血糖（同時(shí)引發(fā)顯著(zhù)血糖波動(dòng)）和低胰島素水平（血糖更容易波動(dòng)）可以作為視網(wǎng)膜病變的獨立預測因子［11］。一項針對81例1型糖尿病患者的長(cháng)達11年的隨訪(fǎng)研究指出，血糖標準偏差可以獨立預測糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生［12］。該研究利用血糖均值的標準差（SDBG）評估血糖波動(dòng)，結果證明在HbA1c水平近似的情況下，發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥患者的SDBG值顯著(zhù)高于未出現慢性并發(fā)癥的患者群體。
心血管疾病(CVD)的發(fā)生(尤其是加速發(fā)展的動(dòng)脈粥樣硬化)是糖尿病患者高致殘率和死亡率的主要原因。談到血糖波動(dòng)對大血管疾病風(fēng)險的影響作用，就要首先討論對整體血糖波動(dòng)起到關(guān)鍵影響的餐后高血糖。多項流行病學(xué)研究結果一致提示餐后高血糖與心血管疾病的危險性獨立相關(guān)。DECODE研究表明餐后2小時(shí)血糖水平與冠心病和總病死率之間密切相關(guān)，這一結果和其他許多流行病學(xué)研究的結果一致，提示餐后或負荷后波動(dòng)高血糖與心血管疾病的危險性獨立相關(guān)［13］，降低餐后血糖水平并獲得較為平穩的血糖波動(dòng)可以在一定程度上預防心血管疾病的發(fā)生。
另外，Krinsley等［14］研究顯示在重癥監護病房接受治療的患者血糖波動(dòng)水平與患者死亡率之間存在顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。該研究結果顯示當用平均血糖值的標準差（SDBG）來(lái)評估血糖波動(dòng)時(shí)，按照血糖波動(dòng)水平由低至高將患者分為4個(gè)層次，則血糖波動(dòng)水平最低的四分位患者，死亡率僅為12.1%， 而隨著(zhù)血糖波動(dòng)水平的逐步增加，水平次低、次高及最高的每四分位患者平均死亡率分別為19.9%， 27.7%及37.8%。
二、控制血糖波動(dòng)的途徑
為了預防糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，既要重視血糖水平控制的達標，又要減小血糖波動(dòng)。控制血糖波動(dòng)要特別關(guān)注控制餐后血糖水平，同時(shí)要盡可能減少藥物治療引起的低血糖事件的發(fā)生。自我血糖監測（SMBG）作為評估血糖波動(dòng)的簡(jiǎn)便方法，可以幫助患者更好實(shí)現血糖水平的穩定達標。對于使用胰島素治療的患者，每日至少3次應用SMBG可以更好地降低總體高血糖水平并避免低血糖事件的發(fā)生，從而有效減少血糖波動(dòng)。此外，對于使用胰島素的患者也要特別注意胰島素使用的種類(lèi)和制劑的合理選擇。以雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30（諾和銳30, BIAsp30，丹麥諾和諾德公司）為代表的新一代預混胰島素類(lèi)似物因為其結構特征、作用模式更接近生理性胰島素分泌，與血糖同步性好，可以達到更好的平穩控制血糖的效果。雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30由30%可溶性門(mén)冬胰島素和70%精蛋白結合門(mén)冬胰島素組成,其速效部分起效更快（10～20 min）［15］，達峰更高，餐前注射可以更好地控制餐后血糖水平，而中效部分吸收緩慢，作用持久，可提供有效的基礎胰島素水平。另外因其速效部分回落快，與中效部分疊加少，故此低血糖發(fā)生風(fēng)險相對較低［16-18］， 從而更為有效地降低了血糖的波動(dòng)性。一項臨床試驗對比了雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30和甘精胰島素對全天血糖（八點(diǎn)血糖）的影響，結果顯示治療28周后雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30組午餐、晚餐餐前，晚餐后以及睡前四點(diǎn)血糖水平均顯著(zhù)低于甘精胰島素組［19］。2010年新近發(fā)表的研究評價(jià)了2型糖尿病患者由預混人胰島素轉為雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療的動(dòng)脈硬化風(fēng)險的變化。研究中采用心踝血管指數（CAVI)作為評價(jià)動(dòng)脈硬化程度的指標，其較傳統的內中膜厚度更能預測動(dòng)脈粥樣硬化的程度。結果顯示，轉為雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療3個(gè)月后CAVI顯著(zhù)降低（9.77 ± 1.11 vs 9.35 ± 1.17 m/s,P<0.05）,并且CAVI的降低與1，5-AG （1,5-Anhydroglucitol，與血糖的變化呈負相關(guān)）的升高密切相關(guān)。說(shuō)明由預混人胰島素轉為雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療可改善動(dòng)脈硬化，并且這種改善與降低餐后高血糖，減少血糖波動(dòng)有關(guān)［20］。因此，在適宜人群使用雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30可以在有效控制血糖水平的同時(shí)更好地控制血糖波動(dòng)，從而起到降低糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的危險。
隨著(zhù)越來(lái)越多循證醫學(xué)證據的出現以及連續血糖監測系統的應用，“嚴格”的血糖控制逐步向著(zhù)“精細降糖，平穩達標”的方向進(jìn)展，即不僅要求HbA1c水平達標，還要注意減少過(guò)高的血糖波動(dòng)，不忽略1天之內葡萄糖的最高及最低濃度變化。通過(guò)合理的飲食、運動(dòng)，利用更符合胰島素生理分泌模式的藥物，使患者血糖達標更接近生理狀態(tài)，延緩甚至阻斷糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。
