成人隱匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）。
這是1型糖尿病的一種特殊類(lèi)型，屬于自身免疫性疾病，與1型糖尿病的自身免疫發(fā)病機制相同，以胰島β細胞呈緩慢性破壞為主。本病雖然處在1型糖尿病的范疇，但它的起病又具有隱匿、遲發(fā)的特點(diǎn)，發(fā)病初期口服降糖藥治療有效，在診斷后平均27（13～45）個(gè)月無(wú)需使用胰島素，這點(diǎn)又符合2型糖尿病的特點(diǎn)。因其臨床表現介乎于1型和2型糖尿病之間，又稱(chēng)為“1.5型糖尿病”，即其臨床表現不同于人們所熟知的青少年1型糖尿病，而看起來(lái)跟2型糖尿病又沒(méi)有什么兩樣，非常容易被誤診為2型糖尿病。
一、概述
LADA是一類(lèi)具有遺傳易感基因，胰島自身抗體陽(yáng)性，早期臨床表現類(lèi)似2型糖尿病（T2DM），初診后6月內無(wú)需依賴(lài)胰島素治療的1型糖尿病（T1DM）。1997年WHO對糖尿病進(jìn)行分型時(shí)，將LADA歸屬于自身免疫性緩慢進(jìn)展型T1DM。LADA患病率在類(lèi)似T2DM人群中約占10%，兩倍于經(jīng)典T1DM。目前認為，LADA是在遺傳易感的基礎上由環(huán)境因素觸發(fā)引起的胰島β細胞功能進(jìn)行性受損所致。
二、診斷思路
（一）臨床特點(diǎn)
1．起病年齡 診斷LADA的最小年齡界限從15歲至45歲不等，多數學(xué)者采用30歲。年輕者LADA患病比例較高；而且兒童亦可發(fā)生緩慢進(jìn)展的自身免疫性糖尿病，被稱(chēng)為年輕人隱匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in the young，LADY）。
2．自身免疫標志 胰島自身抗體陽(yáng)性對識別2型糖尿病中的LADA病人起到?jīng)Q定性作用，谷氨酸脫羧酶抗體（GADAb）、胰島細胞抗體（ICA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2A）和胰島素自身抗體（IAA）是目前臨床上用于診斷自身免疫性糖尿病的最常用的免疫學(xué)指標，其中，GADAb具有出現早，持續時(shí)間長(cháng)的特點(diǎn)，是診斷LADA最敏感的指標。此外，非胰島自身抗體如抗甲狀腺抗體、抗胃壁細胞抗體等亦可在LADA患者中檢出，但無(wú)特異性。
3．病程 LADA在臨床上分為兩個(gè)階段：1）非胰島素依賴(lài)期：臨床表現類(lèi)似T2DM，發(fā)病6月內無(wú)酮癥，血糖短期內可用飲食和/或口服降糖藥控制；2）胰島素依賴(lài)期：自起病后半年至數年后，出現胰島β細胞功能進(jìn)行性損害，口服降糖藥繼發(fā)失效，最終依賴(lài)胰島素治療。LADA從初診到發(fā)展為胰島素依賴(lài)的時(shí)間不一，平均為3年~5年。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示，<45歲組LADA僅2年就有50%的患者需要胰島素治療，5年后該比例升至100%，而T2DM組6年后僅14%的患者轉為胰島素治療。
4．體重指數（BMI） 既往多認為，LADA患者較T2DM患者消瘦，而與青少年DM患者類(lèi)似；且國內學(xué)者一度將BMI<25kg/m2和<21kg/m2視為L(cháng)ADA的診斷標準之一，但現在認為肥胖并非排除LADA的依據。2004年歐洲和北美大規模調查研究亦發(fā)現，LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列（BMI>25kg/m2），與T2DM患者無(wú)顯著(zhù)性差異。推測可能系生活方式的改變而使肥胖者增多所致。
5．胰島β細胞功能 LADA患者胰島β細胞功能隨病程呈緩慢進(jìn)行性減退，且具有明顯的異質(zhì)性，大多呈平緩下降，少數長(cháng)期維持一定分泌水平，部分可在某階段迅速衰竭。國內周智廣等隨訪(fǎng)LADA患者6年的資料顯示，空腹C肽下降50%以上者于隨訪(fǎng)第1.5年為25%，第6年達93.8%，而T2DM組無(wú)此變化。LADA患者空腹C肽平均每年下降15.8%（4.0%~91.0%），其胰島功能衰減速度為T(mén)2DM[5.2%（3.5%~35.5%）]的3倍。LADA患者在隨訪(fǎng)中8/11例發(fā)生胰島β細胞功能衰竭，平均歷時(shí)4.4年（2.0年~6.8年）。
6．遺傳易感基因 LADA患者具有較高的易感基因頻率，如HLA-DR3/DR4，BW54，DQB1*0201/0302、DRBI*03-DQA1‘0501-DQB1‘0201等。LADA的HLA表型與經(jīng)典TlDM并不完全相同，且具有種族特異性，在正常人群亦有一定分布。T1DM高危基因HLA-DQB1*0201/0302的頻率在攜帶高滴度GADAb的經(jīng)典TlDM患者中最高，在GADAb陽(yáng)性的LADA中次之，T2DM中最低，提示該基因頻率與GADAb滴度呈正相關(guān)；而保護型基因一DQB1*0602（3）的頻率在3組中的分布恰與易感基因相反，提示LADA易感性和保護性基因與經(jīng)典TIDM的差異，以及與緩慢進(jìn)展的胰島自身免疫破壞有關(guān)。除HLA外，尚有胰島素基因的數目可變的串聯(lián)重復序列（VNTR）位點(diǎn)、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原－4（CTLA-4）基因外顯子1G等位基因和主要組織相容性復合物相關(guān)的A基因等基因的多態(tài)性與LADA存在關(guān)聯(lián)。總的來(lái)說(shuō)，由于目前對LADA易感基因的研究多局限于T1DM相關(guān)基因，且與正常人部分重疊，故不能作為L(cháng)ADA診斷的獨立指標，僅起輔助作用。
7．并發(fā)癥 從理論上講，LADA可發(fā)生與糖尿病相關(guān)的各種急、慢性并發(fā)癥，但目前對其研究有限。LADA發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于T2DM而低于經(jīng)典T1DM，這可能與LADA的胰島素缺乏程度及自然病程有關(guān)。LADA的微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜、腎和神經(jīng)病變）患病率與T2DM相似，但其視網(wǎng)膜病變患病率似低于相同病程的經(jīng)典T1DM，這可能與LADA和T2DM的糖代謝障礙相似，且二者比經(jīng)典T1DM的發(fā)病年齡晚或胰島β細胞功能較好有關(guān)。LADA的大血管并發(fā)癥患病率亦與T2DM相似，但高于類(lèi)似病程的經(jīng)典T1DM，這可能與后者發(fā)病年輕使年齡成為重要的混雜因素有關(guān)。Isomaa等觀(guān)察到LADA的高血壓和血脂紊亂少于T2DM，但國內學(xué)者的研究發(fā)現，較長(cháng)病程的LADA患者的代謝綜合征和肥胖的患病率與T2DM相近。LADA作為一種自身免疫性疾病，較易合并與經(jīng)典T1DM關(guān)聯(lián)的其他自身免疫病，包括自身免疫甲狀腺病，乳糜瀉及Addison病等。其中，合并甲狀腺自身抗體陽(yáng)性［甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）16.7%，甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）6.7%，任一抗體陽(yáng)性占18.9%］和亞臨床甲狀腺功能異常（亞臨床甲減或甲亢，27.4%）最常見(jiàn)；GADAb高滴度（指數>0.5）的LADA患者50.0%甲狀腺自身抗體陽(yáng)性，而甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的LADA患者47.1%有亞臨床甲狀腺功能異常。上述組合提示LADA可作為自身免疫多內分泌腺病綜合征（APS）的一個(gè)重要組成成分，且常以APS-Ⅲ型存在；這可能與其攜帶HLA-DR3-DQ2或HLA-DR4-DQ8等高危易感基因型有關(guān)。
（二）特殊檢查
1．組織病理 經(jīng)典1型糖尿病患者存在自身免疫性胰島炎，表現為胰島內及其周?chē)馨图毎蛦魏思毎䴘櫋Ｓ袑W(xué)者對1例有殘存胰島功能且GADAb陽(yáng)性的老年女性患者進(jìn)行胰腺活檢，發(fā)現該患者有T細胞為主的胰島炎。這無(wú)疑是LADA屬于T1DM的有力證據，對于LADA的分型歸屬有重要意義。
2．免疫反應 早在1992年，Zavala等報道LADA患者的外周血單個(gè)核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）可抑制大鼠胰島細胞分泌胰島素，這說(shuō)明LADA體內存在細胞介導的自身免疫反應。但其對胰島自身抗原的免疫反應較經(jīng)典1型糖尿病患者的為弱，而且，LADA患者的PBMC對多種胰島蛋白的反應較1型糖尿病更具有異質(zhì)性。國內周智廣觀(guān)察到LADA患者PBMC細胞增殖反應與胰島功能相關(guān)。并認為如能常規檢測患者的PBMC增殖反應，或許可作為L(cháng)ADA早期診斷的指標。因為異常的細胞免疫反應可能先于自身抗體的出現，且可提示正在進(jìn)行的免疫破壞進(jìn)程，有利于指導治療。
（三）診斷標準
目前，LADA尚無(wú)統一的診斷標準。
2005年，國際糖尿病免疫學(xué)會(huì )（IDS）建議LADA的診斷標準定為：（1）>30歲起病；（2）至少一種胰島自身抗體陽(yáng)性（GADAb ICAs、IA-2A和IAA）；（3）診斷糖尿病后至少6月不需要胰島素治療。
國內潘孝仁等于1997年首先提出的LADA診斷要點(diǎn)：（1）20歲~45歲發(fā)病，BMI≤25kg/m2，空腹血糖≥16.5mmol/L；（2）空腹血C肽0.4≤nmol/L，早晨空腹100g饅頭餐后1h或2hC肽≤0.8 nmol/L；（3）GADAb陽(yáng)性；（4）HLA-DQP1第57位點(diǎn)為非天門(mén)冬氨酸純合子（易感基因）。其中（1）是診斷基本點(diǎn)，加上（2）、（3）、（4）任何一點(diǎn)就可考慮診斷LADA。
1998年，周智廣等提出LADA早期診斷依據為：（1）發(fā)病年齡>15歲，發(fā)病6月內無(wú)酮癥發(fā)生；（2）發(fā)病時(shí)非肥胖；（3）伴甲狀腺或胃壁細胞等器官特異性自身抗體；（4）具有TlDM易感基因；（5）胰島自身抗體（GADAb、ICA、IAA等）陽(yáng)性；（6）排除線(xiàn)粒體基因突變糖尿病及青少年發(fā)病的成人糖尿病（MODY）。具備第（1）點(diǎn)加上（2）、（3）、（4）點(diǎn)中任何一點(diǎn)則疑診，具備（1）、（5）、（6）3點(diǎn)可確診。
2001年池蓮祥等提出的診斷標準為：（1）胰島細胞自身抗體（ICA、IAA、GADAb、IA-2A）一種或以上陽(yáng)性；（2）胰高糖素刺激后血清C肽<0.6nmol/L；（3）體型消瘦，BMI<21kg/m2，6個(gè)月內非胰島素治療無(wú)酮癥傾向；（4）伴甲狀腺或胃壁細胞等自身抗體；（5）20歲以上，多在35歲以上發(fā)病；（6）排除線(xiàn)粒體基因突變糖尿病及MODY。其中（1）、（2）項最為重要。具備（1）、（2）、（4）及（6）4項可診斷為L(cháng)ADA。如僅具備第（2）~（5）項的1項加其他項則可臨床擬診為L(cháng)ADA，可按LADA處理。
三、治療措施
LADA是以胰島β細胞遭受緩慢免疫破壞為特點(diǎn)，因此其治療方式應以預防和延緩β細胞功能衰竭為主，特別是在非胰島素依賴(lài)期，應盡量保留殘存的胰島β細胞，可供選擇的措施有：
（一）胰島β細胞休息療法
主要選擇胰島素，多數學(xué)者主張每日或間斷法小劑量胰島素注射。Kohayashi等對LADA患者進(jìn)行小劑量胰島素治療發(fā)現，4/5的患者ICA轉陰伴C肽值不同程度的提高，證實(shí)胰島素確實(shí)可以防止LADA患者的β細胞進(jìn)一步損害。近年來(lái)，更多學(xué)者主張對新診斷的2型糖尿病及早進(jìn)行胰島素強化治療，其理由是，胰島素治療不僅可以快速解除糖毒性，使β細胞得到休息促進(jìn)殘存β細胞修復。因此，在無(wú)法明確是LADA還是T2DM時(shí)，均可以行胰島素補充治療。然而，就LADA患者而言，還要考慮外源性注入的胰島素是否會(huì )加速胰島β細胞的自身免疫損傷過(guò)程，如誘導胰島素自身抗體的產(chǎn)生。
（二）免疫抑制劑
歐陽(yáng)玲莉等曾試用中藥雷公藤多甙干預LADA患者，發(fā)現雷公藤多甙有調節細胞免疫和保護胰島功能的趨勢。
（三）免疫調節
給予LADA患者分別于第1周和第4周皮下注射20pgGADAb疫苗，在第24周時(shí)，LADA患者的β細胞功能發(fā)生明顯改善，并且這種保護效應可持續達2年之久，但能否常規應用于臨床尚需進(jìn)一步研究。
（四）雙胍類(lèi)藥物
Beales等用二甲雙胍干預NOD鼠發(fā)現，其對疾病進(jìn)程和胰島中淋巴細胞浸潤均無(wú)影響，提示雙胍類(lèi)未影響β細胞破壞機制，但是，對于肥胖伴有明顯胰島素抵抗的LADA患者可考慮使用。
（五）格列酮類(lèi)藥物
具有改善胰島素抵抗、抗炎和免疫調節作用，尚可保存內源性胰島素分泌功能。Bealea等用曲格列酮干預NOD鼠可阻止其糖尿病的發(fā)生，羅格列酮亦有類(lèi)似效果。國內周智廣教授在此領(lǐng)域多了深入研究，發(fā)現此類(lèi)制劑可以有效地預防胰島細胞功能的進(jìn)行性衰竭。而且，相當一部分LADA患者存在胰島素抵抗，故早期聯(lián)合使用胰島素和格列酮類(lèi)藥物具有重要的臨床價(jià)值。
（六）避免使用磺脈類(lèi)藥物
因其促胰島素分泌作用，持續刺激胰島自身抗原的釋放，激活針對β細胞的免疫反應而可能加速β細胞破壞。Kobayaehi等的小樣本研究發(fā)現，與胰島素治療組相比較，磺脈類(lèi)藥物處理組LADA患者的胰島β細胞功能的衰減更快。因此，對臨床確診為L(cháng)ADA的患者應避免使用磺脈類(lèi)藥物。
LADA患者較長(cháng)的“治療窗口”時(shí)間為免疫干預試驗提供了機會(huì )。在臨床實(shí)踐中，目前已達成共識的是早期診斷并在確診后應盡早使用胰島素治療，旨在保護LADA患者的胰島β細胞功能，改善其預后。
四、預后評價(jià)
LADA患者非胰島素依賴(lài)的時(shí)間長(cháng)短取決于糖尿病自然病程、相對于自然病程的診斷時(shí)間以及醫師采用胰島素治療的態(tài)度等因素的影響，如治療得當，在一定病程內其預后類(lèi)似于T2DM，但患者終因胰島β細胞功能衰竭而需使用胰島素治療。
