福布斯雜志5月19日報道，2012年，糖尿病給美國醫保體系造成了沉重負擔。為控制病情，維持一定的生活質(zhì)量和避免死亡，糖尿病患者個(gè)人平均花費每年為1.37萬(wàn)美元。全球糖尿病市場(chǎng)更為巨大，并且還在不斷增長(cháng)，估計全球約有3.5億名糖尿病患者。
大型制藥企業(yè)在胰島素新制劑研究開(kāi)發(fā)方面投入巨大預算，但大部分項目都以失敗告終，理想的給藥途徑還是口服制劑，就像維生素或阿司匹林那樣每天服用。現在還很不起眼的一家以色列生物技術(shù)企業(yè)，正在默默地進(jìn)行一系列早期階段試驗，它將成為世界首個(gè)開(kāi)發(fā)胰島素口服藥公司，實(shí)現不僅是數百萬(wàn)糖尿病患者，而且是許許多多富有競爭力的財大氣粗的制藥公司的夢(mèng)想。
Oramed制藥公司這家2006年創(chuàng )立的給藥技術(shù)創(chuàng )新企業(yè)，剛剛獲得FDA批準將其研究的新藥口服胰島素膠囊ORMD-0801運至Ⅱ期臨床試驗地點(diǎn)。它的臨床試驗申請上個(gè)月才提交，進(jìn)展如此神速令人嘆為觀(guān)止。口服胰島素相比注射給藥自然具有巨大優(yōu)勢。口服胰島素必須不受胃酸影響，未經(jīng)降解進(jìn)入肝臟，模擬胰島素在體內分布和進(jìn)入血流，最終到達器官的水平。注射胰島素進(jìn)入體內時(shí)產(chǎn)生高峰和低谷濃度，從而導致低血糖和高血糖風(fēng)險，有時(shí)需要醫療護理。
Oramed已成功地找到一種在消化過(guò)程中抗失活的化合物，能完好無(wú)損地穿過(guò)腸壁，并傳輸合適的治療劑量。所用的原材料都是已知的，不需要FDA作為新化學(xué)實(shí)體另行審批。
過(guò)去一直在嘗試創(chuàng )建非注射的方法來(lái)控制胰島素，最大的成果是輝瑞公司的胰島素吸入劑Exubera，在2006年獲準。然而，這一產(chǎn)品的命運最終宣告失敗。Mannkind公司在輝瑞之后繼續投入數十億美元開(kāi)發(fā)吸入型胰島素Afrezza，但也并非沒(méi)有問(wèn)題——2010年1月，FDA拒絕通過(guò)其吸入器的審查，因為該公司沒(méi)有提供足夠的數據升級設計。2011年，FDA更以性能數據不明確——如何使用、標簽說(shuō)明、包裝-運輸-儲存和安全性信息不完整等原因拒絕了Mannkind公司申請。花費20多億美元試圖將Afrezza推上市場(chǎng)，遭此厄運實(shí)在是Mannkind公司始料未及的。
而后，藥物制造商將目標轉向使胰島素注射劑能夠維持更長(cháng)時(shí)間，從而減少注射次數。FDA對此表露出擔憂(yōu)，并令人驚訝地向糖尿病藥物市場(chǎng)巨子諾和諾德公司發(fā)出信函。今年早些時(shí)候FDA拒絕批準諾和諾德的每日注射一次的胰島素Tresiba（超長(cháng)效基礎胰島素類(lèi)似物），因為它有心臟風(fēng)險，這對糖尿病藥物收入占總收入80％的諾和諾德是沉重的打擊。更糟糕的是，該公司今年甚至到2014年都不能提供令人信服的數據，還迫切需要與對手賽諾菲及其重磅炸彈產(chǎn)品Lantus競爭。即使新的臨床試驗病人招募迅速完成且沒(méi)有新的問(wèn)題出現，數據補充可能會(huì )也要推遲到2015年。因此，Tresiba現在只在歐洲和日本市場(chǎng)銷(xiāo)售。
能夠有一種口服藥物對諾和諾德而言至關(guān)重要。自2010年起，它已與Emisphere技術(shù)公司開(kāi)展合作，開(kāi)發(fā)GLP-1受體激動(dòng)劑口服制劑，最近修訂了許可協(xié)議：使用Emisphere公司的Eligen技術(shù)先行支付后者1000萬(wàn)美元，而非以Ⅱ期和Ⅲ期階段性付費形式。這是因為5年前簽署的協(xié)議使開(kāi)發(fā)進(jìn)度遠遠落后于Oramed公司的ORMD-0801。
形勢對Oramed公司似乎十分有利。近年陸續出現一些新糖尿病藥物與癌癥有牽連的報道。早在2007年，FDA收到處方Byetta的醫師報告胰腺炎。兩年后，默沙東銷(xiāo)售額達40億美元的Januvia也接著(zhù)中槍。這兩種藥物被今年3月的美國醫學(xué)協(xié)會(huì )雜志指名道姓，稱(chēng)它們使胰腺炎的風(fēng)險增加一倍。一項關(guān)于糖尿病藥物和癌癥風(fēng)險的名為UCLA的研究發(fā)表之后，諾和諾德的Victoza也進(jìn)入FDA視野。今年4月，先前使用過(guò)Januvia、Byetta和Victoza的患者提起一項用戶(hù)整合所有胰腺病訴訟。Oramed公司取得可喜進(jìn)展可謂適逢其時(shí)。
對Oramed公司而言，最大的懸念是它的新藥能否對大部分患者有效，現有的臨床數據具有統計顯著(zhù)性。口服胰島素是否會(huì )因為基質(zhì)而產(chǎn)生毒性？這種風(fēng)險幾乎不存在，因為Oramed中所用的吸收促進(jìn)劑和降解抑制劑均是美國FDA認可的GRAS（公認安全）化合物。自1982年禮來(lái)公司推出了第一個(gè)生物工程人胰島素產(chǎn)品Humulin以來(lái)，制藥廠(chǎng)商一直聲稱(chēng)要推出口服制劑。而Oramed公司取得了糖尿病治療領(lǐng)域30年來(lái)的突破性進(jìn)展。鑒于當前FDA高度重視創(chuàng )新，Oramed遞交的ORMD-0801新藥申請應該獲得了FDA差別化對待，從其迅速獲準臨床就可看出端倪。
編譯：許關(guān)煜 李敏華
