胰島素過(guò)敏現象當前已非常罕見(jiàn)，如一旦發(fā)生，處理往往較為棘手。因胰島素在一部分糖尿病患者的治療中常具有不可替代的作用，而糖尿病患病率正在不斷增加，因此討論胰島素過(guò)敏的診治非常必要。
1922 年Banting 和Best 提取的胰島素剛剛用于臨床之時(shí)，胰島素過(guò)敏就一直作為胰島素的不良反應之一屢屢被報道。然而，與胰島素立竿見(jiàn)影的療效相比較，胰島素過(guò)敏實(shí)在不是一個(gè)重要的事件。當時(shí)，胰島素過(guò)敏實(shí)際上是較為普遍的一種現象。主要原因，一方面是胰島素的種屬問(wèn)題，無(wú)論是狗胰島素、牛胰島素還是豬胰島素，與人胰島素都有蛋白種屬方面的差異；另一方面是純度問(wèn)題，當時(shí)的提純技術(shù)與現在確實(shí)不可同日而語(yǔ)。因為這兩個(gè)問(wèn)題導致胰島素過(guò)敏現象非常多見(jiàn)。1936 年魚(yú)精蛋白成為長(cháng)效胰島素制劑的成分，過(guò)敏原的名單上又增加了魚(yú)精蛋白。這一情況到20 世紀70 年代有了改觀(guān)。單峰純胰島素的問(wèn)世，是蛋白提純技術(shù)發(fā)展的一個(gè)標志，從此雜質(zhì)導致胰島素過(guò)敏的情況大為減少。1982 年基因重組人胰島素問(wèn)世，使胰島素的種屬問(wèn)題徹底解決，因此蛋白種屬差異造成的過(guò)敏從理論上消失了。胰島素過(guò)敏發(fā)生率大為降低，許多人認為這一問(wèn)題已經(jīng)得到徹底解決。
然而很快人們就發(fā)現仍然有極少量患者出現胰島素過(guò)敏，而且非常頑固，難以處理。分析原因認為，由于商品制劑中的人胰島素雖然與人在生理狀況下分泌胰島素的一級結構一致，但高度濃縮的制劑使人胰島素的三級結構與生理狀況時(shí)有不同。如果這一改變恰好導致抗原決定簇產(chǎn)生，則胰島素過(guò)敏就有可能發(fā)生。此后，對于胰島素過(guò)敏的處理幾乎均依賴(lài)于傳統脫敏療法，直到胰島素類(lèi)似物的出現和便攜式胰島素泵的廣泛應用才有所改進(jìn)。近年來(lái)，變態(tài)反應學(xué)界新興的抗IgE 療法及糖尿病治療學(xué)領(lǐng)域采用胰腺移植處理胰島素過(guò)敏均有文獻報道，但綜合療效、安全性及衛生經(jīng)濟學(xué)的因素，只能作為二線(xiàn)、三線(xiàn)方案考慮。
胰島素過(guò)敏的臨床特點(diǎn)
胰島素過(guò)敏，嚴格地說(shuō)可稱(chēng)為胰島素制劑過(guò)敏，是蛋白質(zhì)類(lèi)藥物過(guò)敏中一類(lèi)特殊的變態(tài)反應性疾病。絕大多數的胰島素過(guò)敏屬于Ⅰ型變態(tài)反應，極少數病例可出現Ⅲ型變態(tài)反應的臨床表現，也有Ⅳ型變態(tài)反應的報道。但導致Ⅳ型變態(tài)反應病例的過(guò)敏原幾乎均為胰島素制劑中的添加劑成分。筆者主要討論胰島素制劑引起的Ⅰ型變態(tài)反應。
胰島素制劑引起的Ⅰ型變態(tài)反應有一個(gè)致敏階段，通常在3 個(gè)月到6 個(gè)月之間；但也有一部分患者在使用胰島素以后迅速發(fā)生過(guò)敏的臨床表現。這些臨床表現與其他蛋白質(zhì)類(lèi)針劑藥品過(guò)敏相類(lèi)似，可分為局部表現和全身表現。一般在注射胰島素數分鐘后出現，多數患者僅出現局部表現，極少數患者可合并有全身表現。局部表現主要以出現注射點(diǎn)為中心的風(fēng)團，有時(shí)會(huì )出現偽足，局部瘙癢明顯。全身表現包括蕁麻疹、哮喘、過(guò)敏性休克等。雖然全身表現極少出現，但一旦出現即會(huì )危及生命，需要高度重視。
胰島素過(guò)敏的診斷及鑒別
胰島素過(guò)敏的診斷
依據變態(tài)反應學(xué)的診斷原則，對藥物過(guò)敏的診斷需要從詳細的病史、體內試驗. 體外試驗、撤除可疑藥物后反應4 個(gè)方面考察。胰島素過(guò)敏的診斷包括：患者是否為過(guò)敏體質(zhì)，注射胰島素后出現哪些臨床表現；皮膚試驗；特異性IgE 測定；停止注射胰島素后患者臨床表現是否消退。
（1 ）病史：許多胰島素過(guò)敏患者從病史即可發(fā)現為過(guò)敏體質(zhì)，既往對多種物質(zhì)過(guò)敏；而注射胰島素制劑后的臨床表現需要詳細采集與分析，了解癥狀與體征的出現、發(fā)展變化趨勢與注射胰島素的時(shí)間關(guān)系等。
（2 ）皮膚試驗：常用皮膚試驗分為皮內試驗與點(diǎn)刺試驗兩種。雖然在變態(tài)反應科多用點(diǎn)刺試驗，但因需專(zhuān)門(mén)點(diǎn)刺針與點(diǎn)刺技術(shù)的培訓，故在普通病房多用皮內試驗。目前在胰島素制劑種類(lèi)較多的情況下，皮膚試驗不僅對診斷有幫助，而且對選取何種胰島素制劑進(jìn)行脫敏治療也大有裨益。另外，國外文獻報道多種胰島素制劑的添加劑成分可用做皮膚試驗以幫助診斷，但目前我國無(wú)相應成熟樣品可供臨床使用。
（3 ）特異性IgE 測定：在有條件的情況下，可測定血清中各種胰島素特異性IgE 水平以及魚(yú)精蛋白特異性IgE 水平以幫助診斷。如對胰島素制劑中添加劑過(guò)敏，則上述特異性IgE- 般均為陰性。血清總IgE 較高對診斷的幫助不大。
（4 ）停藥后反應：觀(guān)察停止注射胰島素后患者的臨床癥狀和體征是否消退非常重要。當然，如果有注射后出現癥狀、停用后癥狀消失而再次使用胰島素又出現相同癥狀和體征的病史將對診斷的意義更大，但患者有全身表現尤其有過(guò)敏性休克可能性時(shí)，再次注射胰島素需要非常慎重。
除外胰島素過(guò)敏
另一個(gè)常見(jiàn)的問(wèn)題就是如何在臨床工作中除外胰島素過(guò)敏的診斷。在我國小部分糖尿病患者對胰島素治療有強烈抵觸情緒，而在被迫接受胰島素治療后因心理上不能接受而產(chǎn)生部分軀體癥狀，常自述為“過(guò)敏”。另外，部分患者在接受胰島素治療時(shí)也可能恰巧確有其他物質(zhì)（如花粉）過(guò)敏。這些情況通常具有以下特征：
（1 ）癥狀明顯重于體征，或根本無(wú)相應體征。
（2 ）注射點(diǎn)處無(wú)局部反應，但卻有全身癥狀。
（3 ）癥狀出現與胰島素注射時(shí)間關(guān)系不明確。
對該類(lèi)患者的處理一般經(jīng)檢測相關(guān)胰島素特異性IgE 水平并結合臨床表現即可判斷，多數情況予以充分解釋即可。但一部分患者仍堅信自己是胰島素過(guò)敏，在這種情況下若必要可進(jìn)行如下試驗：
· 配置數種不同濃度的胰島素溶液（以原液加人生理鹽水稀釋?zhuān)硗鈧渖睇}水，并編號。
· 在注射者與患者雙盲情況下，對患者進(jìn)行配置液皮下注射并觀(guān)察記錄患者的不適表現。
· 試驗結束后可由編號者“揭盲”，并分析患者臨床表現與注射胰島素濃度的關(guān)系。
值得注意的是，如患者主訴臨床表現極重，則不宜進(jìn)行該試驗進(jìn)行鑒別。另外，由于多數該類(lèi)患者的主訴通常類(lèi)似于Ⅰ型變態(tài)反應，即注射胰島素后不久就出現癥狀，故一般1d 內即完成試驗以除外胰島素過(guò)敏的診斷；但如果患者的癥狀類(lèi)似于遲發(fā)型變態(tài)反應，則仍需謹慎觀(guān)察處理。
如患者主訴為呼吸困難等可累及生命的癥狀或確實(shí)曾發(fā)生過(guò)敏性休克等表現時(shí)，則需配置極低濃度的胰島素溶液首先進(jìn)行斑貼試驗，在確實(shí)未發(fā)生任何反應情況下將胰島素溶液的濃度逐漸增加，直至應用胰島素原液進(jìn)行斑貼試驗。如仍無(wú)相應臨床表現后方可開(kāi)始嘗試上述步驟。
胰島素過(guò)敏的處理對策
在確診胰島素過(guò)敏后，如果患者狀況允許使用口服降糖藥治療，則按照避免接觸過(guò)敏原的原則改用口服降糖藥為首選。但多數情況下，患者采用胰島素治療是不可避免的，故對于不能耐受胰島素過(guò)敏癥狀的患者，須考慮以下處理。
一線(xiàn)治療
一線(xiàn)治療仍為脫敏治療。脫敏治療的適應證是針對必須使用胰島素而又不能耐受胰島素過(guò)敏癥狀的患者。
傳統脫敏治療一般用稀釋至胰島素原液的10-4 ～10-6 作為起始劑量，然后以每15 ～30 分鐘逐漸增加濃度的方式進(jìn)行皮下注射。為臨床操作方便，一般采用2 、5 、10 倍依次遞增的方式進(jìn)行，每一數量級試驗3 個(gè)濃度。如患者出現反應，則退回至上一級或二級的劑量，并增加注射間隔時(shí)間；然后再將劑量增加的幅度減小，以利于成功脫敏。
二線(xiàn)治療
目前糖尿病治療新藥又有數種上市，其中胰高血糖素樣肽（GLP-1 ）類(lèi)似物，降糖作用頗強。如患者僅因血糖控制不佳而需用胰島素治療，則可試用該類(lèi)藥物艾塞那肽或利拉魯肽聯(lián)合口服降糖藥治療（亦可試用二肽基肽酶Ⅳ抑制劑）。但此類(lèi)藥物相對治療費用較高。抗IgE 抗體治療，該療法理論上對所有Ⅰ型變態(tài)反應均有療效，胰島素過(guò)敏亦不例外。國際上已有報道，但該療法須用利妥昔單抗和奧馬珠單抗序貫治療，治療費用極其昂貴，短期內難以廣泛應用。
三線(xiàn)治療
在所有治療方法均不能解決問(wèn)題而患者又極易產(chǎn)生糖尿病急性并發(fā)癥的情況時(shí)，胰島細胞移植或胰腺移植可能是不得已而為之的最后途徑。一般僅考慮1 型糖尿病合并胰島素過(guò)敏的患者，并且僅在脫敏治療完全無(wú)效，而酮癥酸中毒又反復發(fā)生的情況下采用。
脫敏治療的進(jìn)展
多種胰島素類(lèi)似物的問(wèn)世，使脫敏治療用胰島素制劑的選擇大為增加。由于胰島素過(guò)敏的主要原因是其三級結構在高度濃縮的制劑中構象改變，而胰島素類(lèi)似物恰恰因氨基酸種類(lèi)或順序的差異對胰島素構象有一定改變而可能對胰島素的脫敏治療有所裨益。特殊情況是在改用胰島素類(lèi)似物后不發(fā)生過(guò)敏表現，這種情況則不需要脫敏治療；但實(shí)際上即使該制劑皮試陰性，臨床上通常也不會(huì )冒然直接使用治療劑量，一般要參照脫敏治療的方案從極小劑量起始，在密切觀(guān)察情況下可以較為迅速地增加劑量直至臨床治療用量（這一情況從概念上講并不屬于脫敏治療）。
超短效胰島素類(lèi)似物
超短效胰島素類(lèi)似物的出現是因為人胰島素在高度濃縮制劑中形成六聚體，其注射至皮下后需經(jīng)過(guò)一段時(shí)間方能完全吸收入血發(fā)揮降糖功效。因此，臨床上使用短效人胰島素制劑必須在進(jìn)餐前15 ～30min 注射，這造成極大不便。為解決該問(wèn)題，人們研制了超短效人胰島素類(lèi)似物，如賴(lài)脯胰島素改變了人胰島素B 鏈第28 位脯氨酸和第29 位賴(lài)氨酸的順序；門(mén)冬胰島素則將B 鏈第28 位改為門(mén)冬氨酸，使六聚體不易形成，這樣使胰島素制劑在皮下吸收的時(shí)間變短。由于胰島素類(lèi)似物構象的改變可能使高度濃縮胰島素的免疫原性下降，增加了脫敏治療成功的可能性。自1996 年賴(lài)脯胰島素問(wèn)世以來(lái)，已有大量采用速效胰島素類(lèi)似物成功治療胰島素過(guò)敏的病例報道，本院自2004 年起已有多例治療成功的病例。
超長(cháng)效胰島素類(lèi)似物
胰島素替代治療的理想模式是接近于生理狀態(tài)基礎——餐時(shí)模式，超短效胰島素類(lèi)似物可較為理想的模擬餐時(shí)胰島素的情況。對于模擬基礎胰島素（即在無(wú)能量攝人情況下人體生理所需胰島素）的要求，超長(cháng)效胰島素類(lèi)似物也通過(guò)對胰島素一級結構的修飾得以成功解決。目前已經(jīng)進(jìn)入臨床應用的有甘精胰島素和地特胰島素，在臨床試驗中的有德谷胰島素。由于這類(lèi)制劑是通過(guò)改變胰島素的三級結構來(lái)實(shí)現其作用，因此其免疫原性很可能發(fā)生了改變，自然可用于脫敏治療。2000 年起已有用甘精胰島素成功治療胰島素過(guò)敏患者的報道，本院亦有報道。
當前在已有多種胰島素制劑可供選擇的情況下，脫敏治療的原則是：在多種胰島素及胰島素類(lèi)似物制劑進(jìn)行皮膚試驗的基礎上，選取局部反應最輕的一種制劑進(jìn)行脫敏治療。
脫敏治療的另一進(jìn)展是胰島素泵的不斷改進(jìn)，持續皮下胰島素輸注（continuous subcutaneous insulin infusion ，CSII ）技術(shù)已成為一種較方便的脫敏治療方法。胰島素泵的發(fā)明主要是基于胰島素注射模式難以達到接近生理模式，而用皮下泵泵入的形式來(lái)模擬人胰島素分泌。這樣通過(guò)調節泵速以達到盡量模擬人胰島素分泌模式的目的，這對于血糖波動(dòng)較大的1 型糖尿病患者的治療至關(guān)重要。
經(jīng)過(guò)多年的技術(shù)改進(jìn)，胰島素泵已經(jīng)發(fā)展成為便攜式多功能小型儀器，其精細調節胰島素泵速的功能使其恰好成為脫敏治療的一種改良形式。胰島素泵以調整泵速的形式達到準確微量釋放胰島素的效果，因此逐漸增加泵速即相當于逐步增加注射胰島素的劑量，達到與傳統的多次皮下注射脫敏同樣的效果并且更為精確。早在1988 年即有成功將CSII 技術(shù)用于脫敏治療的報道，本院也有多例成功經(jīng)驗。
根據本院經(jīng)驗，常規采用的序貫程序為：
· 以0.01IU/h 胰島素（用生理鹽水將胰島素稀釋為原液的1% ）作為起始基礎率泵人，每隔th 將泵速增加0.01U 。即第1 天胰島素泵速白0.01IU/h 增至0.24IU/h 。
· 第2 天用稀釋10 倍的胰島素溶液，泵人胰島素速率由0.25IU/h 增至1IU/h 以上。
· 第3 天泵入胰島素制劑原液，基礎率可設定為白天1IU/h ，夜間0.5IU/h ；在密切觀(guān)察的情況下用胰島素泵的臨時(shí)基礎率功能（即預先設定在某段時(shí)間內以一固定泵速泵入胰島素的功能）繼續逐漸增加劑量，觀(guān)察患者的反應。
· 第4 天后啟用胰島素泵的餐前大劑量泵人功能，觀(guān)察患者反應。
· 在患者病情穩定情況下，可考慮嘗試改為胰島素皮下注射模式。
上述治療過(guò)程中應注意避免低血糖發(fā)生。
總之，用CSII 技術(shù)進(jìn)行脫敏治療簡(jiǎn)便易行，對患者來(lái)說(shuō)痛苦亦較小。國外在脫敏成功后一般均繼續采用胰島素泵治療，但我國因經(jīng)濟因素，多數患者要求采用多次胰島素皮下注射的模式進(jìn)行治療。
綜上所述，胰島素過(guò)敏的診斷和治療是臨床上非常棘手的問(wèn)題。但通過(guò)詳細的臨床觀(guān)察、針對性的皮膚試驗以及特異性IgE 檢測，一般能夠對胰島素過(guò)敏的患者做出正確診斷。根據患者皮膚試驗的不同結果，選取相應的胰島素制劑進(jìn)行脫敏治療，必要時(shí)使用CSII 技術(shù)。對脫敏治療不能成功的患者需要考慮二線(xiàn)治療方案。
