面對糖尿病日益嚴峻的流行現狀及不甚理想的治療效果，不斷探索治療新模式及開(kāi)發(fā)新藥物具有深遠的意義。各種糖尿病防治共識和指南的產(chǎn)生，都是基于各種臨床試驗結果(指南)及諸多臨床醫師的經(jīng)驗(共識)，并根據新發(fā)表的結果進(jìn)行不斷更新。然而，無(wú)論應用何種治療方式或藥物，治療方案都必須滿(mǎn)足患者實(shí)際需求，才能真正體現糖尿病個(gè)體化治療。
探秘2型糖尿病血糖控制不佳的原因
2型糖尿病以胰島素抵抗及β細胞功能缺陷為特征，其自然病程為糖耐量正常、糖耐量受損(IGT)和(或)空腹血糖受損(IFG)、糖尿病，最終導致多種并發(fā)癥。β細胞功能在病程中逐漸衰退，但初始衰退遠早于預期。有研究發(fā)現，處于IGT階段的患者，β細胞功能喪失已高達80%。
多項研究結果表明，現行2型糖尿病治療策略對于血糖控制的總體效果不理想。分析2型糖尿病血糖控制不理想的原因，可歸納如下：①現行2型糖尿病治療方案較保守，一般遵循“階梯式”原則，使血糖長(cháng)期控制不佳，當患者不得不使用胰島素治療時(shí)，胰島β細胞功能已嚴重衰退；②未能實(shí)現個(gè)體化治療；③醫師處方降糖藥較為保守且缺乏可阻斷甚至逆轉β細胞功能衰竭的新藥。
更值得一提的是，臨床上常將胰島素作為口服降糖藥治療失敗后的最終手段，卻忽視了早期胰島素治療可使2型糖尿病患者盡快達到良好的血糖控制，消除葡萄糖毒性作用，部分恢復早時(shí)相胰島素分泌，保護胰島β細胞功能，并延緩并發(fā)癥發(fā)生。
新模式強調早期、聯(lián)合及合理應用胰島素和新藥
針對現行2型糖尿病治療策略的不足之處，有學(xué)者提出了糖尿病治療新模式。新模式包括早期干預，即在糖尿病前期(包括IGT和IFG)，甚至肥胖和高胰島素階段就進(jìn)行飲食調整及體育鍛煉(中國大慶研究、DPP研究和ADDITION研究已充分證實(shí)其價(jià)值和重要性)；在診斷伊始即給予早期強化胰島素治療(包括餐前胰島素治療、口服單藥聯(lián)合胰島素治療)；應用胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類(lèi)似物或二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑等新藥治療。
新模式提出，在強調早期強化應用胰島素的同時(shí)，必須重視合理應用，唯有如此才能達到安全有效的降糖目的。因此，胰島素治療2型糖尿病應遵循以下原則：①“治療達標”原則；②胰島素治療應盡可能恢復生理性胰島素分泌模式；③治療方案應簡(jiǎn)便易行；④正確掌握胰島素初始治療的時(shí)機；⑤通過(guò)選擇適當的胰島素制劑和方案最大限度地避免低血糖；⑥讓患者在糖尿病管理的綜合團隊中發(fā)揮重要作用；⑦制定有效的胰島素劑量調整方案。
具體而言，對于血糖水平較高的初發(fā)糖尿病患者，在啟動(dòng)胰島素治療后，隨著(zhù)糖毒性下降及胰島β細胞功能的恢復，必須及時(shí)調整(多為減少)胰島素劑量，否則患者易出現低血糖反應。由于老年患者自主神經(jīng)調節功能減退，對低血糖反應性差，因此更要格外重視胰島素治療的安全性，放寬其血糖控制目標。
糖尿病早期胰島素強化治療的顯著(zhù)優(yōu)勢
2型糖尿病患者接受早期胰島素治療獲益的報道屢見(jiàn)不鮮。1997年，以色列學(xué)者對14例新診斷的2型糖尿病患者用胰島素泵強化治療2周，然后停藥。此后有9例患者僅通過(guò)飲食控制即可使血糖保持正常水平達3年以上。這項研究證實(shí)了糖尿病患者早期胰島β細胞功能損害是可逆的，且早期強化胰島素治療可明顯改善胰島分泌功能。
值得一提的是，該研究還促進(jìn)了人們對初診2型糖尿病患者短期胰島素強化治療的全面探索。另有研究提示，空腹血糖控制在5.6mmol/L以下是恢復生理性雙相胰島素分泌模式的重要前提，而早期強化胰島素治療有利于恢復這種生理性分泌模式。國內學(xué)者近期發(fā)表在《柳葉刀》雜志的一項研究也表明，早期強化胰島素治療可使新診斷的2型糖尿病患者β細胞功能更好地恢復并維持。
腸促胰素治療2型糖尿病新焦點(diǎn)
早在上世紀60年代，研究者就發(fā)現，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進(jìn)作用明顯高于靜脈注射，這種額外效應被稱(chēng)為“腸促胰素效應”。此后研究進(jìn)一步證實(shí)，這種效應所產(chǎn)生的胰島素占進(jìn)食后胰島素總量的50%以上。正常人進(jìn)餐后，腸促胰素分泌，進(jìn)而引起胰島素分泌以維持正常血糖水平。GLP-1和葡萄糖依賴(lài)性胰島素釋放肽(也稱(chēng)為抑胃肽，GIP)作為2種主要的腸促胰素，在2型糖尿病及IGT者中的分泌水平較正常對照組有所下降。由于上述“腸促胰素效應”受損，β細胞對口服葡萄糖的反應敏感性顯著(zhù)降低，導致血糖升高，這可能是2型糖尿病發(fā)病機制之一。
研究表明，腸促胰素在血糖調節中發(fā)揮了重要作用，它們以葡萄糖濃度依賴(lài)性方式促進(jìn)胰島β細胞分泌胰島素，并減少胰島α細胞分泌胰高血糖素，從而降低血糖。此外，腸促胰素還有上調胰島素基因表達，促進(jìn)胰島素合成及β細胞增殖等作用。
目前基于腸促胰素的治療藥物包括DPP-4抑制劑及不被DPP-4識別的腸促胰素類(lèi)似物，兩者存在一定區別。就使用方式而言，DPP-4抑制劑為口服制劑，方便用于臨床；而腸促胰素類(lèi)似物則需注射。就作用優(yōu)勢而言，腸促胰素類(lèi)似物可改善血糖控制，延緩胃排空，并抑制食欲，從而減輕體重；DDP-4抑制劑不會(huì )引起體重增加。
