糖化血紅蛋白（HbA1c）以其穩定性佳、簡(jiǎn)便易行等諸多優(yōu)勢，近年來(lái)被廣泛應用于糖尿病臨床診斷、治療監測和預后評估。國際上已積極推動(dòng)HbA1c檢測標準化以進(jìn)一步改善糖尿病患者的診療管理，而在中國，因HbA1c檢測結果標準化和一致性程度不夠等原因，導致臨床推廣存在諸多局限性。
日前，在上海召開(kāi)的羅氏診斷亞太區HbA1c交流會(huì )上，多位國內外糖尿病、檢驗及內分泌領(lǐng)域專(zhuān)家就HbA1c的國際應用現狀及臨床價(jià)值進(jìn)行了深入探討。北京醫院老年醫學(xué)研究所、衛生部臨床檢驗中心主任陳文祥研究員，復旦大學(xué)附屬中山醫院檢驗科主任潘柏申教授，同院內分泌科主任高鑫教授也共同探討了HbA1c在糖尿病管理方面的價(jià)值、中國HbA1c檢測標準化進(jìn)展及臨床推廣面臨的挑戰。
HbA1c已成為糖尿病篩查和診斷的重要指標
目前，臨床普遍應用的糖尿病診斷指標是口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）和空腹血糖（FPG），但多項研究發(fā)現OGTT與FPG診斷糖尿病的符合率存在明顯差異。歐洲心臟調查[ Bartnik M, et al. Eur Heart J 2004;25:1880–90]和中國心臟調查[ Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579]證實(shí)，僅以FPG為指標會(huì )漏診大量高血糖人群。
與OGTT、FPG直接檢測血糖水平不同，HbA1c是人體血液中紅細胞內的血紅蛋白與血糖結合的產(chǎn)物，其結合是不可逆反應，并與血糖濃度成正比，能夠保持120天左右， HbA1c因通常可以反映患者近2-3個(gè)月的平均血糖水平，成為判定血糖長(cháng)期控制情況的良好指標，逐漸被臨床廣泛應用。
潘柏申教授指出：“HbA1c檢測生物變異性較小、分析前的不穩定性較小、能更好地反映長(cháng)期血糖水平和慢性并發(fā)癥風(fēng)險，且無(wú)需空腹或特定時(shí)間取血，相對不受急性血糖波動(dòng)影響，是糖尿病臨床管理的重要指標之一。”
2009年，美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）專(zhuān)家共識提出HbA1c可用于糖尿病診斷與治療效果監測。2010 年，ADA指南將HbA1c≥6.5%正式納入糖尿病首要診斷指標，2011年WHO也建議在條件具備的國家和地區采用這一切點(diǎn)診斷糖尿病。目前，部分國家已將HbA1c作為篩查糖尿病高危人群和診斷糖尿病的重要指標。
然而，不同的HbA1c檢測方法所得的結果可能不完全一致。自20世紀90年代起，美國國家血紅蛋白標準化計劃（NGSP）便致力于實(shí)現美國HbA1c檢測標準化，提高各臨床試驗室檢測結果與美國1型糖尿病控制及并發(fā)癥試驗（DCCT）報告結果的可比性，運用DCCT試驗建立平均血糖與糖尿病并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，使檢測結果趨向一致。隨著(zhù)國際臨床化學(xué)協(xié)會(huì )（IFCC）參考系統和參考物質(zhì)的確立，全球HbA1c檢測標準化得以進(jìn)一步推進(jìn)實(shí)施。
我國亟待推進(jìn)HbA1c檢測結果標準化和一致性
在我國，糖尿病未診斷比例高于發(fā)達國家，糖尿病前期患者數量龐大，其中餐后高血糖人群占比重，且90% 以上為2型糖尿病患者，糖尿病合并心腦血管疾病更加常見(jiàn)。糖尿病前期危害嚴重，可導致大血管病變、進(jìn)展為2型糖尿病、發(fā)生腫瘤、以及智力減退等風(fēng)險的增加。
根據2009年至2012年我國2型糖尿病患者藥物治療與血糖控制狀況調查，中國糖尿病患者HbA1c血糖達標率僅為美國的57%。2013年一項橫斷面、多中心、觀(guān)察性研究發(fā)現中國2型糖尿病患者血糖、血壓、血脂控制狀況存在巨大挑戰，HbA1c、血壓、血脂均達標的患者比例僅為5.6%。
根據《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》，糖尿病防治重點(diǎn)立足于三級預防：早篩查、早干預；早治療、早改善；控制并發(fā)癥。《指南》要求盡早開(kāi)展糖尿病篩查，更新糖尿病綜合控制目標，強調對糖尿病心腦血管并發(fā)癥的防治，重視對特殊人群及相關(guān)疾病的管理。高鑫教授指出：“由于我國將HbA1c作為糖尿病診斷指標的資料相對不足，檢測方法標準化程度不夠等原因，《指南》暫不推薦將HbA1c作為糖尿病診斷指標，但對于采用標準化檢測方法，并有嚴格質(zhì)量控制、正常參考值在 4.0%~6.0% 的醫院，HbA1c≥6.5% 可作為診斷糖尿病的參考。”
中國HbA1c標準化進(jìn)展及挑戰
隨著(zhù)中國糖尿病發(fā)病率的持續升高，糖尿病的防治任務(wù)非常緊迫。作為重要的血糖控制監測指標，推進(jìn)HbA1c檢測標準化、提高檢驗結果準確可比性是糖尿病防治工作的基本需要。陳文祥研究員表示：“HbA1c檢測結果準確可比是糖尿病診療工作的基本需要。我國相關(guān)工作起步稍晚，分析質(zhì)量和標準化設施機制曾有較大差距，但近年來(lái)檢測質(zhì)量明顯提高，在開(kāi)展HbA1c室間質(zhì)評計劃（EQA/PT）、推動(dòng)NGSP水平I或II實(shí)驗室認證及一致化、建立與實(shí)施參考系統、開(kāi)展教育活動(dòng)以及制定行業(yè)標準方面作了諸多努力。”
衛生部臨床檢驗中心（NCCL）HbA1c室間質(zhì)評始于2000年。目前，已有近2/3省級臨床檢驗中心開(kāi)展HbA1c室間質(zhì)評，至2015年，參加實(shí)驗室數量已達1,298間，平均室間CV逐漸縮小至4.6%，總誤差評價(jià)標準靶值約為±8%。同時(shí)，多家實(shí)驗室參加NGSP水平I或水平II實(shí)驗室認證，服務(wù)于室間質(zhì)評。
此外，上海市檢驗中心、衛生部臨床檢驗中心及北京市臨床檢驗中心分別于2011年、2013年和2015年成為了IFCC參考實(shí)驗室網(wǎng)絡(luò )成員。在教育活動(dòng)方面，除召開(kāi)室間質(zhì)評總結會(huì )議、開(kāi)展中國HbA1c教育計劃外，今年剛發(fā)布的衛生行業(yè)標準“HbA1c實(shí)驗室檢測”也將與現行醫藥行業(yè)標準YY/T1246-2014 HbA1c分析儀一起，為臨床工作的開(kāi)展提供規范指導。
為進(jìn)一步建立、完善質(zhì)量評價(jià)與改進(jìn)機制、規范HbA1c檢驗、推動(dòng)中國HbA1c檢測標準化，復旦大學(xué)附屬中山醫院聯(lián)合交通大學(xué)附屬瑞金醫院內分泌代謝病研究所、交通大學(xué)附屬第六人民醫院糖尿病研究所共同開(kāi)展了上海HbA1c一致性計劃（SHGHP），通過(guò)參考實(shí)驗室給標本定值，所有實(shí)驗室使用新鮮血清進(jìn)行校準，截至目前，先后有100多家上海及全國實(shí)驗室參與SHGHP，未來(lái)計劃推廣至130家，并將偏差縮小至小于6%。
潘柏申教授表示：“SHGHP項目實(shí)施以來(lái)，參加實(shí)驗室檢測結果與參考實(shí)驗室定值結果間比對標準已大大提高，偏差已小于6%。2015年，參加實(shí)驗室通過(guò)率已達94.3%，檢測結果平均CV降至3.04%。該項目每年為至少200萬(wàn)例HbA1c檢測標本提供質(zhì)量保證，并為在全國范圍內推動(dòng)HbA1c檢測結果一致性工作積累經(jīng)驗。”
羅氏診斷是首家經(jīng)美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于糖尿病診斷的HbA1c產(chǎn)品制造商，是IFCC標準化委員會(huì )唯一的廠(chǎng)商代表。Tina-quant® HbA1c Gen.3產(chǎn)品特異性識別β鏈N末端糖基化的氨基酸片段，精密度高，平均CV<2%，具有獨特的抗變異體及抗衍生物干擾的能力，可保證高準確度的檢測結果。歷年來(lái)參加CAP室間質(zhì)評性能優(yōu)良，同時(shí)擁有NGSP和IFCC溯源性證書(shū)，所有儀器均可報告IFCC（mmol /mol）和NGSP（%）雙重單位。
