通訊員：曾教授，您好！感謝您接受丁香園的專(zhuān)訪(fǎng)。資料顯示，2型糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險較正常人明顯增加，請您分析一下可能的原因是什么？
曾龍驛教授：相關(guān)研究顯示，糖尿病患者確實(shí)是腫瘤的高風(fēng)險人群，包括各種消化道腫瘤及女性乳腺癌等的發(fā)病風(fēng)險都是增高的，只有男性的前列腺癌發(fā)病率是相對降低的，這可能由于糖尿病患者的性腺功能是降低的，而前列腺癌風(fēng)險與男性激素水平本身是相關(guān)的。
但是對于糖尿病患者發(fā)生腫瘤的機制，可能考慮與糖尿病患者體內存在的胰島素抵抗有關(guān)，胰島素抵抗會(huì )導致炎癥，而腫瘤與慢性炎癥是相關(guān)的；其次，糖尿病患者本身的免疫力是下降的，這也給了腫瘤發(fā)生發(fā)展的基礎，其他還包括高血糖癥、肥胖癥、亞臨床炎癥和糖尿病治療等因素。但總體來(lái)說(shuō)，目前尚有諸多不明確之處。
另一方面，也有一些證據提示，糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險是與血糖控制水平相關(guān)的，血糖控制不良，腫瘤發(fā)病風(fēng)險增高，血糖控制良好，則風(fēng)險相對降低。
通訊員：2009年，《Diabetologia》發(fā)表了4項研究結果，提示使用較高劑量甘精胰島素的患者，腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加。后來(lái)證實(shí)該結論是不能成立的，請您梳理一下該研究結果不能成立的原因。
曾龍驛教授：2009年，《Diabetologia》發(fā)表了來(lái)自德國、瑞典、蘇格蘭及英國的4項研究結果，提示使用較高劑量甘精胰島素的患者，腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加。德國的這項回顧性研究是最早報道的，結果提示甘精胰島素組患者的腫瘤發(fā)生風(fēng)險較人胰島素組低，但按治療劑量進(jìn)行校正后發(fā)現（由于甘精胰島素組實(shí)際使用劑量比其他胰島素低：甘精胰島素組為25.9u，其他胰島素組都在大概40u左右，因此作者將劑量進(jìn)行了校正，校正后將甘精胰島素的劑量增加到50u），與人胰島素組相比，甘精胰島素組隨劑量的增加，腫瘤風(fēng)險有顯著(zhù)增加的趨勢。但這樣的校正方法在研究上是不科學(xué)的，因為使用的藥物不是常規劑量。
其次，經(jīng)過(guò)分析不難發(fā)現，ADA的證據分級系統將良好的RCT研究結果所產(chǎn)生的證據列為A級，良好的前瞻性隊列研究結果所產(chǎn)生的證據屬于B級，而良好的回顧性隊列研究結果僅為C級證據，該研究本身是回顧性研究，因此研究本身有一定局限性。
為了驗證德國研究的結果，又有了后來(lái)的三項研究，但這三項研究的結果不一，甚至存在互相矛盾的地方，這就顯著(zhù)降低了“甘精胰島素增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險”結論的可信性。
通訊員：權威機構對胰島素與腫瘤風(fēng)險相關(guān)性的最新結論怎樣？
曾龍驛教授：總體來(lái)說(shuō)，歐美及中國的糖尿病研究權威機構均認為目前的研究尚無(wú)法得出“甘精胰島素增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險”的結論。2011年1月，FDA已經(jīng)完成了對歐洲這4項觀(guān)察性研究的評審工作，并在一份最新的安全性調查報告中總結說(shuō)，鑒于這些研究在設計、實(shí)施以及分析數據方面的諸多局限性，目前并沒(méi)有足夠的證據證明來(lái)得時(shí)(Lantus)會(huì )增加糖尿病患者的致癌風(fēng)險，仍然需要通過(guò)前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步明確甘精胰島素應用與腫瘤發(fā)生風(fēng)險間的因果關(guān)系。
關(guān)于甘精胰島素與腫瘤的風(fēng)險相關(guān)性，有一個(gè)為期五年的隨機臨床試驗結果--口服藥物加胰島素治療2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的評估，共納入了1017例2型糖尿病患者，比較了來(lái)得時(shí)與中性低精蛋白鋅人胰島素（NPH）對2型糖尿病的作用。結果顯示，甘精胰島素不加速眼底病變，與使用NPH治療糖尿病相比，兩組間腫瘤發(fā)生率無(wú)差異。
另外，正在進(jìn)行的ORIGIN研究（Outcome Reduction with an Initial Glargine INtervention）在40個(gè)國家隨機入組了12000多例患者，目前已經(jīng)隨訪(fǎng)5年多，研究目的是確定與標準治療方法相比，甘精胰島素治療使空腹血糖水平達到正常化是否可以減少心血管事件。該試驗中期評估表明，沒(méi)有證據顯示來(lái)得時(shí)的使用導致癌癥風(fēng)險增加。還有一個(gè)消息是，FDA正在與來(lái)得時(shí)制造商賽諾菲公司以及美國退伍軍人事務(wù)部合作，以期進(jìn)一步評估使用來(lái)得時(shí)是否與癌癥的長(cháng)期風(fēng)險相關(guān)。
結合這些既往的和正在進(jìn)行中的臨床研究，2010年6月，美國糖尿病學(xué)會(huì )（ADA）與美國癌癥學(xué)會(huì )（ACS）對此作出了回應，在7/8月份的ACS官方刊物《臨床醫師癌癥雜志》[CA Cancer J Clin 2010, 60（4）: 207]上正式發(fā)表了《糖尿病與癌癥共識報告》，報告指出，糖尿病與癌癥之間的確有關(guān)聯(lián)，會(huì )增加某些癌癥如肝癌、胰腺癌、子宮內膜癌、結直腸癌、乳腺癌、膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險，但也降低前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險，糖尿病和癌癥共同具有某些危險因素，例如：發(fā)病年齡均偏大、肥胖、膳食不合理、缺乏體育鍛煉。但糖尿病與癌癥發(fā)生的直接生物學(xué)關(guān)聯(lián)機制尚不明確，目前仍須更多研究明確。腫瘤風(fēng)險不應作為選擇糖尿病治療方式的主要參考因素，但對腫瘤發(fā)生高風(fēng)險人群則須更謹慎地考慮這些問(wèn)題。
通訊員：面對這些不斷更新的臨床研究數據，專(zhuān)科醫生怎樣應該怎樣應對？ 這對胰島素的治療有何啟示?
曾龍驛教授：我想這些研究所展示出來(lái)的信息表明，糖尿病患者是腫瘤發(fā)病的高風(fēng)險群體，這是非常明確的。糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險與血糖控制水平相關(guān)，而對于不同治療方案與腫瘤的相關(guān)性，唯一明確的是二甲雙胍可以降低腫瘤風(fēng)險，其他結論尚不明確。
此外，FDA也給醫護人員提出了3條建議：
醫療專(zhuān)業(yè)人士應繼續根據藥品說(shuō)明書(shū)中的推薦來(lái)處方來(lái)得時(shí)；
除非其醫生告訴他們停用，患者應繼續使用來(lái)得時(shí)；
對使用來(lái)得時(shí)有顧慮的患者應咨詢(xún)相關(guān)醫生。
通訊員：2010版《中國2型糖尿病防治指南》討論稿早已出爐，與2007版相比，該指南結合了許多被國際同行認可與借鑒的中國研究，對諸多共識進(jìn)行了更新，能否請您概括一下？
曾龍驛教授：國際權威機構的糖尿病指南更新很快，尤其是美國ADA的指南是每年都更新在《Diabetes Care》第一期上，對各種數據及時(shí)回顧。中國到目前為止共出了三版，包括2005年、2007年，及即將出版的2010版。雖然2010正式版尚未發(fā)布，但從已經(jīng)發(fā)布的討論稿中可以看出，與以往的版本相比，該版主要變化是新增了中國的循證醫學(xué)數據，包括：
1、 刊載在2010年3月《新英格蘭醫學(xué)雜志》上楊文英教授等人在2007～2008年進(jìn)行的全國流行病學(xué)調查的數據，這是自30年前糖尿病流調之后做的相當完整和確切的數據，能夠比較全面代表當前中國的糖尿病發(fā)病及診治現狀。
2、 關(guān)于糖尿病高危人群的干預。時(shí)隔20年，李光偉教授對大慶研究的研究對象進(jìn)行追訪(fǎng)，報告了飲食、運動(dòng)鍛煉干預對糖尿病的長(cháng)達20年的預防作用及其對心血管疾病和死亡的影響。該研究以“中國大慶糖尿長(cháng)期預防研究”發(fā)表在《柳葉刀》雜志上
3、翁建平教授牽頭在9個(gè)研究中心實(shí)施的“糖尿病患者的胰島素強化治療”研究（發(fā)表在2008年《柳葉刀》雜志）及一些其它基礎研究結果，都反映在指南中。
與2007年版指南相比，新版指南在中國糖尿病的患病率、診斷標準、控制目標、高血壓控制目標、中國上市的新型降糖藥物、降糖藥物的選擇和高血糖治療流程圖、胰島素起始治療的選擇等多個(gè)方面作了修改。在診斷標準方面，新《指南》不主張把HbA1c作為糖尿病診斷的首選標準。結合多個(gè)大型循證醫學(xué)研究，將HbA1c的控制目標定為＜7%。但強調在對于胰島功能相對較好、無(wú)嚴重并發(fā)癥的糖尿病早期患者等，應盡可能把血糖控制到HbA1c＜6%。
通訊員：在2010版《中國2型糖尿病防治指南》討論稿中已經(jīng)把基礎胰島素列為某些類(lèi)型糖尿病的一線(xiàn)治療藥物。您如何理解基礎胰島素在糖尿病治療中的地位變化？
曾龍驛教授：我們知道，基礎胰島素的主要功能是控制空腹血糖，一般要求控制在7.2mmol/L以下。如果從合并癥風(fēng)險的角度考慮，要求是控制在6.1mmol/L以下。如果從保護胰島功能的角度考慮，空腹血糖應控制在5.4mmol/L以下。所以，現在國外的許多指南里都推薦基礎胰島素被用作口服降糖藥控制不好的胰島素起始方案。
但是我國2010版《中國2型糖尿病防治指南》討論稿的治療路徑中把基礎胰島素及預混胰島素同時(shí)作為2型糖尿病起始胰島素治療的選擇，原因主要和我國糖尿病防治現狀有關(guān)。因為我們國家的糖尿病病人診斷普遍較晚，部分患者確診的時(shí)候胰島功能都已經(jīng)喪失殆盡，這個(gè)時(shí)候單純應用基礎胰島素就為時(shí)已晚。但是，隨著(zhù)胰島素治療理念的不斷更新，可以將我們使用胰島素的時(shí)間大大提前，也就是在胰島功能還有一定保留的情況下應用基礎胰島素，這樣就能更大的發(fā)揮基礎胰島素的功能，也提高了基礎胰島素在糖尿病治療中的地位。
通訊員：和中效胰島素（NPH）相比，長(cháng)效胰島素類(lèi)似物聯(lián)合口服降糖藥的優(yōu)勢有哪些？
曾龍驛教授：相比中效胰島素，長(cháng)效胰島素類(lèi)似物的安全性更高。因為它的藥動(dòng)學(xué)特性更符合生理性基礎胰島素的分泌特點(diǎn)，平穩無(wú)峰。因此帶來(lái)的好處是，可以幫助我們更加積極地調整胰島素劑量，提高我們控制血糖的能力。
另外一個(gè)優(yōu)勢是，長(cháng)效胰島素類(lèi)似物的作用時(shí)間很長(cháng)，如甘精胰島素24小時(shí)都有效。一天內的任何一個(gè)時(shí)間給藥，即可滿(mǎn)足一天的基礎胰島素需求，給患者帶來(lái)方便的同時(shí)也提高了依從性。
通訊員：我們還了解到曾教授所在的團隊近年來(lái)在2型糖尿病治療研究領(lǐng)域取得了不少成績(jì)，包括此前在《柳葉刀》雜志上發(fā)表的重要研究文章。能談?wù)勀鷤兘诘难芯壳闆r嗎？
曾龍驛教授：好的。翁建平教授在2008年發(fā)表在《柳葉刀》上的文章，提出一個(gè)觀(guān)點(diǎn)：“早期對2型糖尿病患者進(jìn)行強化胰島素治療的效果明顯好于傳統治療方法，并能彌補傳統療法存在的缺陷”，相信能夠幫助完善目前治療2型糖尿病的傳統階梯療法。這篇文章發(fā)表之后，我們又在全國進(jìn)行了系統的培訓推廣，根據有關(guān)部門(mén)之前的統計，全國已經(jīng)有4500名醫生進(jìn)行了學(xué)習。
在這篇文章發(fā)表的基礎之上，我們醫院糖尿病研究團隊又對早期強化胰島素治療產(chǎn)生良好預后的機制進(jìn)行了全面研究，包括動(dòng)物實(shí)驗等數據，不少成果已經(jīng)在國際學(xué)術(shù)會(huì )議上公開(kāi)，更多的研究仍在進(jìn)行中；另外，我們在繼續對2型糖尿病治療模式進(jìn)行探討，研究胰島素、GLP-1類(lèi)似物及口服藥使用后對胰島B細胞功能、胰島素抵抗狀態(tài)等的影響；近期，我們也在對甘精胰島素聯(lián)合各種口服藥的治療模式進(jìn)行研究，以期尋找更合理的聯(lián)合用藥方式。
通訊員：感謝曾教授接受我們的采訪(fǎng)。也預祝中山三院的研究團隊發(fā)表更多更好的研究成果。
曾龍驛教授：也謝謝丁香園的朋友們。
