北京協(xié)和醫院內分泌科 肖新華
目前，全球范圍內糖尿病和惡性腫瘤的發(fā)病率正逐年增加，而且糖尿病患者的惡性腫瘤發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，兩者之間的關(guān)系可謂扯不斷、理還亂，因此備受關(guān)注。糖尿病和惡性腫瘤具有某些共同的危險因素，如肥胖、不恰當的生活方式、年齡、種族、性別等。但糖尿病藥物治療與腫瘤發(fā)生發(fā)展是否有關(guān)也成為學(xué)術(shù)界關(guān)注的焦點(diǎn)。
磺脲類(lèi)藥物、GLP-1類(lèi)似物、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)藥物與糖尿病腫瘤風(fēng)險的關(guān)系仍不明確；RAS抑制劑及調脂藥聯(lián)合應用似乎降低腫瘤風(fēng)險，但仍沒(méi)有大型循證醫學(xué)證據回答該問(wèn)題；二甲雙胍降低糖尿病惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險有新認識并受到關(guān)注。糖尿病治療藥物與腫瘤風(fēng)險的關(guān)系已成為國際糖尿病和腫瘤學(xué)術(shù)領(lǐng)域共同關(guān)注的課題。
降糖藥物與腫瘤
胰島素
糖尿病治療藥物種類(lèi)繁多，與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系尚無(wú)定論。其中爭議最大的是胰島素及其類(lèi)似物。
胰島素及其類(lèi)似物除與胰島素受體結合外，少部分還可與胰島素樣生長(cháng)因子（IGF）-1受體結合。胰島素及其類(lèi)似物可使腫瘤細胞胰島素受體底物磷酸化，并通過(guò)PI3K-AKT、ERK1/2-MAPK信號轉導通路調控細胞的生長(cháng)與分化。因此，胰島素的使用是否增加糖尿病惡性腫瘤風(fēng)險備受關(guān)注。
2009年《糖尿病學(xué)》（Diabetologia）雜志發(fā)表了甘精胰島素與癌癥關(guān)系的4篇討論，引起了臨床極大關(guān)注。但隨后的多項流行病學(xué)研究證據仍不足以得出胰島素與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)的確定性結論。正如《糖尿病護理》（Diabetes Care）主編蓋爾（Gale）指出，常規胰島素治療不引發(fā)惡性腫瘤，而高劑量胰島素治療者的惡性腫瘤風(fēng)險可能增加。
磺脲類(lèi)
磺脲類(lèi)藥物促進(jìn)胰島素分泌，可引起高胰島素血癥，是否有增加惡性腫瘤風(fēng)險可能？由于磺脲類(lèi)促泌劑與腫瘤風(fēng)險關(guān)系的研究并不多，其結論也不一，尚需更多基礎及前瞻性臨床研究證實(shí)。
GLP-1、DPP-4抑制劑
胰高血糖素樣肽（GLP）-1類(lèi)似物和二肽基肽酶（DPP）-4抑制劑是糖尿病治療新靶點(diǎn)藥物，動(dòng)物實(shí)驗顯示其可促進(jìn)β細胞增生、抑制β細胞凋亡，更安全有效地控制血糖。
有研究發(fā)現此類(lèi)藥物可能增加實(shí)驗動(dòng)物甲狀腺髓樣癌風(fēng)險。DPP-4抑制劑西格列汀可引起胰腺導管增生，提示其可能增加胰腺導管細胞癌的危險。畢竟該類(lèi)藥物臨床應用時(shí)間較短，其在惡性腫瘤方面的安全性還有待更多的研究證實(shí)。
噻唑烷二酮
噻唑烷二酮類(lèi)藥物可改善胰島素抵抗、減少循環(huán)中胰島素水平，但糖尿病患者使用該類(lèi)藥物后對腫瘤的影響仍有爭議。
最近一項薈萃分析顯示，羅格列酮未增加腫瘤風(fēng)險。而包括中國在內的多國藥品監察機構已開(kāi)始重視吡格列酮與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險，并建議醫生權衡用藥利弊。
二甲雙胍
二甲雙胍是國內外糖尿病學(xué)術(shù)組織推薦廣泛應用于2型糖尿病治療的一線(xiàn)藥物。
近年研究發(fā)現二甲雙胍可減少糖尿病患者惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險。其抗腫瘤作用已受到糖尿病和腫瘤學(xué)術(shù)領(lǐng)域的重視。
RAS抑制劑及他汀類(lèi)藥物與腫瘤
降壓、調脂治療是糖尿病治療中的重要手段。
流行病學(xué)研究顯示，使用腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑可降低糖尿病新發(fā)腫瘤的風(fēng)險。
應用他汀類(lèi)藥物能否降低糖尿病腫瘤發(fā)生風(fēng)險仍有爭議。
中國香港一項研究顯示，聯(lián)合應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和他汀類(lèi)藥物可以協(xié)同減少糖尿病合并惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險。
腫瘤患者的血糖控制
糖尿病并發(fā)腫瘤時(shí)往往因為腫瘤而使血糖管理變得更加復雜。患者飲食、藥物治療、手術(shù)時(shí)血糖管理有其自身的特點(diǎn)，低血糖或高血糖對患者的生活質(zhì)量可造成不良影響。血糖控制同時(shí)要重視患者的主觀(guān)感覺(jué)和生活質(zhì)量。
血糖控制的目標應該根據患者的預期壽命等具體情況而設定，預期壽命長(cháng)的患者血糖控制要求相對嚴格，而預期壽命短的患者一般不要求嚴格血糖控制。
對于患者來(lái)說(shuō)，如何使用胰島素及其類(lèi)似物要綜合考慮臨床研究結果。胰島素的選擇取決于糖尿病分型、年齡、病史、病情、并發(fā)癥、合并癥、生命預期以及胰島素及其類(lèi)似物的優(yōu)點(diǎn)等。
小結 糖尿病合并惡性腫瘤發(fā)生機制的進(jìn)一步闡明將有助于更好地預防惡性腫瘤的發(fā)生、更合理地選擇胰島素和口服降糖藥、更全面地控制糖尿病和惡性腫瘤發(fā)生的共同危險因素，從而改善糖尿病患者的生活質(zhì)量和預期壽命。
目前，全球范圍內糖尿病和惡性腫瘤的發(fā)病率正逐年增加，而且糖尿病患者的惡性腫瘤發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，兩者之間的關(guān)系可謂扯不斷、理還亂，因此備受關(guān)注。糖尿病和惡性腫瘤具有某些共同的危險因素，如肥胖、不恰當的生活方式、年齡、種族、性別等。但糖尿病藥物治療與腫瘤發(fā)生發(fā)展是否有關(guān)也成為學(xué)術(shù)界關(guān)注的焦點(diǎn)。
磺脲類(lèi)藥物、GLP-1類(lèi)似物、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)藥物與糖尿病腫瘤風(fēng)險的關(guān)系仍不明確；RAS抑制劑及調脂藥聯(lián)合應用似乎降低腫瘤風(fēng)險，但仍沒(méi)有大型循證醫學(xué)證據回答該問(wèn)題；二甲雙胍降低糖尿病惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險有新認識并受到關(guān)注。糖尿病治療藥物與腫瘤風(fēng)險的關(guān)系已成為國際糖尿病和腫瘤學(xué)術(shù)領(lǐng)域共同關(guān)注的課題。
降糖藥物與腫瘤
胰島素
糖尿病治療藥物種類(lèi)繁多，與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系尚無(wú)定論。其中爭議最大的是胰島素及其類(lèi)似物。
胰島素及其類(lèi)似物除與胰島素受體結合外，少部分還可與胰島素樣生長(cháng)因子（IGF）-1受體結合。胰島素及其類(lèi)似物可使腫瘤細胞胰島素受體底物磷酸化，并通過(guò)PI3K-AKT、ERK1/2-MAPK信號轉導通路調控細胞的生長(cháng)與分化。因此，胰島素的使用是否增加糖尿病惡性腫瘤風(fēng)險備受關(guān)注。
2009年《糖尿病學(xué)》（Diabetologia）雜志發(fā)表了甘精胰島素與癌癥關(guān)系的4篇討論，引起了臨床極大關(guān)注。但隨后的多項流行病學(xué)研究證據仍不足以得出胰島素與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)的確定性結論。正如《糖尿病護理》（Diabetes Care）主編蓋爾（Gale）指出，常規胰島素治療不引發(fā)惡性腫瘤，而高劑量胰島素治療者的惡性腫瘤風(fēng)險可能增加。
磺脲類(lèi)
磺脲類(lèi)藥物促進(jìn)胰島素分泌，可引起高胰島素血癥，是否有增加惡性腫瘤風(fēng)險可能？由于磺脲類(lèi)促泌劑與腫瘤風(fēng)險關(guān)系的研究并不多，其結論也不一，尚需更多基礎及前瞻性臨床研究證實(shí)。
GLP-1、DPP-4抑制劑
胰高血糖素樣肽（GLP）-1類(lèi)似物和二肽基肽酶（DPP）-4抑制劑是糖尿病治療新靶點(diǎn)藥物，動(dòng)物實(shí)驗顯示其可促進(jìn)β細胞增生、抑制β細胞凋亡，更安全有效地控制血糖。
有研究發(fā)現此類(lèi)藥物可能增加實(shí)驗動(dòng)物甲狀腺髓樣癌風(fēng)險。DPP-4抑制劑西格列汀可引起胰腺導管增生，提示其可能增加胰腺導管細胞癌的危險。畢竟該類(lèi)藥物臨床應用時(shí)間較短，其在惡性腫瘤方面的安全性還有待更多的研究證實(shí)。
噻唑烷二酮
噻唑烷二酮類(lèi)藥物可改善胰島素抵抗、減少循環(huán)中胰島素水平，但糖尿病患者使用該類(lèi)藥物后對腫瘤的影響仍有爭議。
最近一項薈萃分析顯示，羅格列酮未增加腫瘤風(fēng)險。而包括中國在內的多國藥品監察機構已開(kāi)始重視吡格列酮與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險，并建議醫生權衡用藥利弊。
二甲雙胍
二甲雙胍是國內外糖尿病學(xué)術(shù)組織推薦廣泛應用于2型糖尿病治療的一線(xiàn)藥物。
近年研究發(fā)現二甲雙胍可減少糖尿病患者惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險。其抗腫瘤作用已受到糖尿病和腫瘤學(xué)術(shù)領(lǐng)域的重視。
RAS抑制劑及他汀類(lèi)藥物與腫瘤
降壓、調脂治療是糖尿病治療中的重要手段。
流行病學(xué)研究顯示，使用腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑可降低糖尿病新發(fā)腫瘤的風(fēng)險。
應用他汀類(lèi)藥物能否降低糖尿病腫瘤發(fā)生風(fēng)險仍有爭議。
中國香港一項研究顯示，聯(lián)合應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和他汀類(lèi)藥物可以協(xié)同減少糖尿病合并惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險。
腫瘤患者的血糖控制
糖尿病并發(fā)腫瘤時(shí)往往因為腫瘤而使血糖管理變得更加復雜。患者飲食、藥物治療、手術(shù)時(shí)血糖管理有其自身的特點(diǎn)，低血糖或高血糖對患者的生活質(zhì)量可造成不良影響。血糖控制同時(shí)要重視患者的主觀(guān)感覺(jué)和生活質(zhì)量。
血糖控制的目標應該根據患者的預期壽命等具體情況而設定，預期壽命長(cháng)的患者血糖控制要求相對嚴格，而預期壽命短的患者一般不要求嚴格血糖控制。
對于患者來(lái)說(shuō)，如何使用胰島素及其類(lèi)似物要綜合考慮臨床研究結果。胰島素的選擇取決于糖尿病分型、年齡、病史、病情、并發(fā)癥、合并癥、生命預期以及胰島素及其類(lèi)似物的優(yōu)點(diǎn)等。
小結 糖尿病合并惡性腫瘤發(fā)生機制的進(jìn)一步闡明將有助于更好地預防惡性腫瘤的發(fā)生、更合理地選擇胰島素和口服降糖藥、更全面地控制糖尿病和惡性腫瘤發(fā)生的共同危險因素，從而改善糖尿病患者的生活質(zhì)量和預期壽命。
筆者認為，由于目前研究結果不一，短時(shí)間內胰島素的選擇還是 應 該 根 據 病 情 需要 。 當 然 ，我 們 更 需要長(cháng)期、隨機、雙盲對照前瞻性研究來(lái)證實(shí)胰島素及其類(lèi)似物與惡 性 腫 瘤 風(fēng) 險 的 關(guān)系 ，指 導 糖 尿 病 的 胰島素治療。
