【提要】肥胖是T2DM發(fā)病與進(jìn)展的主要驅動(dòng)因素，是目前T2DM患病率明顯增高的最主要原因。但生活方式干預法控制體重已被證明效果并不理想。近年來(lái)，循證醫學(xué)證據表明，減重手術(shù)對T2DM具有明確的預防和長(cháng)期緩解作用，且具有成本效益（cost-effective）。2004年一項薈萃分析顯示，減重術(shù)后糖尿病完全緩解率（HbA1c<6%，FBG等在正常范圍內）高達76.8%，HbA1c降幅達到2.4%，FBG下降3.9 mmol/L，高脂血癥、高TC血癥、高TG血癥改善率分別為83%，86%，92%，死亡率下降14%，患者胰島β細胞的功能在減重手術(shù)后可以恢復。有研究顯示術(shù)后胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌明顯增加，但這可能只是機制之一。自2008年始，減重手術(shù)治療糖尿病受到國際上各相關(guān)學(xué)術(shù)組織和醫療中心的重視，相關(guān)指南或共識陸續被制定和發(fā)表。中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )也與中華醫學(xué)會(huì )外科學(xué)分會(huì )就減重手術(shù)治療糖尿病撰寫(xiě)了《手術(shù)治療糖尿病專(zhuān)家共識》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《共識》）。目前對于BMI≥35 kg/m2的T2DM患者，減重手術(shù)是公認的合適選擇。減重手術(shù)應該是和胰島素的發(fā)現具有同樣劃時(shí)代意義的治療糖尿病的方法。通過(guò)對減重手術(shù)治療T2DM機制的研究將最終引發(fā)T2DM藥物治療研發(fā)的重大突破。
【關(guān)鍵詞】糖尿病，2型；減重手術(shù)；肥胖
肥胖是一種現代生活方式病。隨著(zhù)經(jīng)濟的發(fā)展與現代生活方式的改變，不論在發(fā)達國家還是在發(fā)展中國家，肥胖都成為了日益嚴重的公共衛生問(wèn)題。肥胖是T2DM發(fā)病與進(jìn)展的主要驅動(dòng)因素，是目前糖尿病患病率明顯增高的最主要原因。但是，生活方式干預的方法來(lái)控制體重已被證明效果并不理想。有臨床試驗顯示，在前8周采用強化的運動(dòng)療法可見(jiàn)體重明顯下降，但8周以后幾乎所有的運動(dòng)療法帶來(lái)的體重下降都有反彈，這也是大家公認的體重控制中的現象，很難有好的方法能夠使體重得到長(cháng)期控制。DPP（糖尿病預防計劃，Diabetes Prevention Program）研究顯示，通過(guò)強化運動(dòng)等生活方式干預，包括飲食控制和運動(dòng)（由專(zhuān)業(yè)的營(yíng)養師、運動(dòng)治療師、醫生和教育者共同管理糖尿病前期患者），可以看到生活方式干預組體重明顯下降約7 kg，4年間，早期獲得的體重明顯下降趨勢，在第4年只下降了4 kg。因此，即使在非常規醫療環(huán)境下的臨床試驗中，體重控制也是非常難的。
一、減重手術(shù)及其益處
1995年發(fā)表于《外科學(xué)年鑒》雜志的一篇題為《誰(shuí)會(huì )想到手術(shù)是治療2型糖尿病的最有效方法》的文章引起了人們的關(guān)注。該文提及可能會(huì )用于治療T2DM的減重手術(shù)（也稱(chēng)代謝手術(shù)），術(shù)式包括胃束帶術(shù)、胃減容術(shù)、胰膽分流術(shù)和胃旁路術(shù)。這些手術(shù)方法都是外科醫生設計用來(lái)減輕體重的方法，所以一般稱(chēng)之為“胃減重手術(shù)”。后來(lái)因為這些手術(shù)逐漸能改善代謝，也有人稱(chēng)之為“代謝手術(shù)”，但術(shù)式相同。
最早的SOS隊列研究（瑞典肥胖隊列研究）顯示，與生活方式干預不同，胃旁路手術(shù)使受試者的體重在術(shù)后24個(gè)月下降近35%，15年長(cháng)期隨訪(fǎng)結果同樣令人滿(mǎn)意，不同減重手術(shù)都能使體重明顯下降并得到維持，特別是胃轉流手術(shù)，可以使體重長(cháng)期維持在減少30%的水平，與未接受手術(shù)干預的患者相比，這是非常明顯的差異。這種長(cháng)期的體重變化，一方面從肥胖患者來(lái)講，和沒(méi)有接受過(guò)手術(shù)的患者相比，新發(fā)糖尿病的發(fā)生率明顯下降；另外，對于已經(jīng)患糖尿病的患者，可以看到糖尿病得到長(cháng)期緩解。這些證據都表明，減肥手術(shù)對T2DM具有明確的預防和長(cháng)期緩解作用。
2004年發(fā)表于《美國醫學(xué)會(huì )雜志》（JAMA）的一篇納入136項減重手術(shù)研究，涉及約2200例接受介入治療的患者的薈萃分析顯示，所有減重手術(shù)使受試糖尿病患者體重平均下降近40 kg，其中胃減容術(shù)、胃旁路術(shù)和膽胰分離術(shù)后體重下降更加明顯。另外，術(shù)后糖尿病完全緩解率（HbA1c<6%，FPG等都在正常范圍內）高達76.8%，HbA1c降幅達到2.4%，FPG下降3.9 mmol/L。此外，減重手術(shù)對高脂血癥的改善率為83%，對高TC血癥改善率為86%，對高TG血癥的改善率為92%，胃旁路術(shù)后改善率更高。術(shù)后高血壓完全緩解（勿需服用降壓藥，血壓仍維持在正常范圍內）率達到65%，其中胃轉流術(shù)高血壓改善率達到75%。另外，睡眠呼吸暫停綜合征總的完全緩解率接近87%。這些一方面是改善血糖，其他是改善大血管危險因素，而最重要的、最硬的終點(diǎn)是死亡率。在該項SOS隊列研究中，與符合減重手術(shù)條件但未接受該手術(shù)的患者相比，接受手術(shù)治療的患者死亡率下降14%，這是在任何一項針對肥胖及糖尿病的臨床試驗中很難看到的死亡率改善的情況。已知有關(guān)降糖治療的薈萃分析沒(méi)有顯示出降糖治療具有能夠改善死亡率、改善大血管病變的作用。
從衛生經(jīng)濟學(xué)角度分析，與常規治療相比，減重手術(shù)可以節省糖尿病患者長(cháng)期治療的花費，具有成本效益（cost-effective）。對于新診斷的糖尿病患者，采用胃束帶術(shù)，不但能夠節約費用，還能提高質(zhì)量調整生命年（QALY，指將不同生活質(zhì)量的生命年數換算成生活質(zhì)量相當于完全健康的人的生存年數），對于那些已經(jīng)患有糖尿病和新增糖尿病患者，采用其他手術(shù)治療也是非常具有成本效益的。雖然減重手術(shù)本身和圍手術(shù)期的治療比較昂貴，但長(cháng)期看來(lái)還是值得的。
二、減重手術(shù)治療糖尿病的機制
有人認為減重手術(shù)是減重，體重下降之后糖尿病才逐漸得到了緩解。確實(shí)在臨床試驗中看到，患者在明顯的體重下降之后，不但可以預防糖尿病，也可以使得糖尿病得到改善，但是，減重手術(shù)的效果和減重本身并沒(méi)有非常明確的關(guān)系。
一項研究顯示，T2DM患者接受減重手術(shù)前的體重是151 kg，術(shù)后1周是146 kg，術(shù)后4周是137 kg，接受減重手術(shù)后BMI由54.6 kg/m2下降至48.9 kg/m2（術(shù)后4周），仍在“肥胖”范疇。然而，這些患者FPG由7.9 mmol/L下降至5.9 mmol/L（術(shù)后1周）和4.8 mmol/L（術(shù)后4周）。如果對這些患者隨訪(fǎng)3個(gè)月，很多患者的HbA1c 會(huì )降至6%以下。在這里，看到一個(gè)非常有趣的現象，我們平常認為的因為肥胖所導致的血糖代謝紊亂，實(shí)際上和肥胖的程度并沒(méi)有明顯的關(guān)系，以致讓人質(zhì)疑，肥胖可能是某種標識而不是病因，我們只是通過(guò)肥胖的標志物看它的疾病關(guān)系，但肥胖本身是不是確定的病因仍不清楚。另外，減重手術(shù)之后可以看到使用的藥物有大幅度減少。去年發(fā)表的一項觀(guān)察顯示，在減重手術(shù)之前，有80%的患者接受一種或多種降糖藥物，減重手術(shù)之后36個(gè)月，全部的服藥率已經(jīng)降到了20%。也就是說(shuō)，大部分患者的糖尿病可以在不用藥物的情況下，血糖也可以明顯地得到控制，從另外一個(gè)角度來(lái)講，手術(shù)的花費增加了，但長(cháng)期的藥物方面的花費可以得到明顯的節省。
另外，患者胰島β細胞的功能在減重手術(shù)后可以恢復，如果用第一時(shí)相的胰島β細胞功能作為衡量標準的話(huà)，可以看到，胰島β細胞在術(shù)后12個(gè)月恢復至正常水平，并保持長(cháng)期穩定。減重手術(shù)帶來(lái)的胰島β細胞功能恢復和我們現在熱衷的胰島素強化治療突發(fā)的T2DM的效果相比如何呢？從之前的研究可以看到，在胰島素強化治療前，胰島β細胞第一時(shí)相的分泌幾乎沒(méi)有；胰島素強化治療之后，有些患者第一時(shí)相分泌有明顯改善，但這些改善相比基線(xiàn)是有明顯改善，但相比正常人的第一時(shí)相分泌，還有很大差距。所以減重手術(shù)所獲得的β細胞功能的明顯改善，要遠遠大于我們目前認為最好的通過(guò)胰島素強化治療在新診斷糖尿病患者中改善胰島β細胞分泌的情況。
在減重手術(shù)治療糖尿病的機制方面目前有很多研究，有研究顯示術(shù)后胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌明顯增加，但這可能并非減重手術(shù)治療糖尿病的主要機制，而可能是機制之一。因為我們現在使用的艾塞那肽、利拉魯肽都是GLP-1受體激動(dòng)劑，但這些藥物長(cháng)期治療患者，并不能使糖尿病得到緩解。這些藥物一旦停用之后，糖尿病患者的血糖會(huì )增加，其對β細胞沒(méi)有明顯的保護作用。而在外科手術(shù)治療糖尿病之后，相當于是對胃腸系統的大的沖擊、大的變化，體內出現的適應性改變可能包括行為改變，與消化系統、內分泌系統及中樞神經(jīng)系統改變有關(guān)，這種機制并不太一樣，且不同術(shù)式對胃腸系統的影響不一樣，導致血糖改善、體重改善和其他的心血管代謝因素改善也不盡相同。所以目前的文獻對其機制仍不清楚。
美國代謝與減重手術(shù)學(xué)會(huì )對減重手術(shù)有一個(gè)基本的描述。數據顯示，2008年，美國就有22萬(wàn)患者接受了減重手術(shù)，約占美國肥胖患者的1%。在不同的醫療機構，該手術(shù)的花費是17 000~26 000美元。術(shù)后患者死亡風(fēng)險約1%，術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險相當于膽囊切除術(shù)，同時(shí)該手術(shù)能夠提高T2DM患者生存質(zhì)量，延長(cháng)壽命，并降低冠心病、腫瘤、糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。
