中山醫科大學(xué)臨床藥理學(xué)研究所 黃民教授
鹽酸二甲雙胍片(metformin tablets)，是雙胍類(lèi)口服降血糖藥。本試驗以市售進(jìn)口分裝格華止（二甲雙胍片）作標準參比試劑，在10名健康志愿者身上對深圳中聯(lián)制藥提供的美迪康（二甲雙胍片）進(jìn)行相對生物利用度試驗，比較兩者的生物等效性。
實(shí) 驗 材 料
一、 藥品與試劑
格華止（二甲雙胍片）法國里昂醫藥工業(yè)公司生產(chǎn)，中美施貴寶制藥有限公司分裝，批號：4106，分裝批號：9902066，規格500mg；標準參比制劑（A）。
美迪康（二甲雙胍片）深圳中聯(lián)制藥提供，批號：9906139，規格250mg；受試制劑（B）。
二、 儀器與材料
高效液相色譜儀系統由Waters M510泵、Rheodyne7725i進(jìn)樣器、Waters486紫外檢測器、島津C-R3A數據處理儀組成；其他儀器設備包括Microlier50ul、100ul進(jìn)樣針、Finnpipette加樣器、MettlerAE-260電子分析天平、國產(chǎn)XW-80型旋渦混合器、HY-4型水平震蕩器、XYJ-801型離心沉淀器等。
三、生物等效性實(shí)驗
1． 受試對象
選擇10名男性志愿者，年齡26.1±2.1y，身高170.4±3.5cm，體重61.6±5.5kg。所有志愿者均經(jīng)體檢證實(shí)無(wú)胃腸道疾病、肝腎功能及血糖正常，且實(shí)驗前一個(gè)月內未服用任何藥物。試驗前各志愿者均簽署知情同意書(shū)。
2． 試驗設計與血樣采集
采用雙周期交叉試驗設計，10名健康志愿者自身對照隨即口服二甲雙胍參比和受試片，給藥方案均為一次口服1000mg；兩次服藥周期間隔為一周，實(shí)驗期間禁煙酒，也不得服用任何其它藥物。受試者隨即分為兩組，空腹12h后于試驗當天早晨服藥，服藥后繼續禁食及禁糖水4h，取血點(diǎn)為：0（服藥前）、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12h每次取血3.5ml，離心分離出血漿，置-30℃低溫冰箱中冷凍保存至測定。
3．二甲雙胍血藥濃度測定
采用HPLC法檢測血漿中二甲雙胍濃度，按內標法進(jìn)行定量。吸取各時(shí)間點(diǎn)血漿樣本0.2ml，按標準曲線(xiàn)制作所述方法進(jìn)行萃取處理后進(jìn)樣分析，每批血漿樣本均同時(shí)測定QC樣品。將測得的二甲雙胍與內標峰高之比代入隨行標準曲線(xiàn)方程，求出血漿樣本中的二甲雙胍濃度。
4． 數據處理
以進(jìn)口分裝二甲雙胍片劑為標準參比制劑，采用梯形法計算AUC0-12并求出受試片的相對生物利用度，Fr=AUC待測/AUC參比。峰濃度及達峰時(shí)間均為實(shí)測值；采用殘數法計算末端消除相半衰期t1/2及AUC0-∞ 。
受試片與參比制劑的各藥動(dòng)學(xué)參數用本所王建華老師編制的生物等效性統計軟件BE（等效界法雙向單側t檢驗）進(jìn)行生物等效性評價(jià)。其中AUC0-tn、AUC0-∞、C max 先進(jìn)行對數轉換，等效標準為80-125%；t1/2及tmax等效標準為80-120%。
結 果
血藥濃度測定結果及生物利用度研究
10名健康志愿者兩次口服二甲雙胍片劑后各時(shí)間點(diǎn)的二甲雙胍血平均藥——時(shí)曲線(xiàn)圖見(jiàn)圖1。
藥動(dòng)學(xué)參數和相對生物利用度結果：受試片與參比片的峰濃度Cmax分別為2.6±0.8及2.8±1.0mg.L-1；達峰時(shí)間tmax分別為2.5±0.9及2.4±0.5h；消除相半衰期t1/2分別為3.3±0.5及3.2±0.6h ；AUC0-12分別為14.4±3.8mg.L-1及14.1±4.2mg.L-1.h；AUC0-∞分別為15.9±4.0及15.8±4.5mg.L-1.h.。受試片相對于參比片的生物利用度為103.0±13.2%。
各藥動(dòng)學(xué)參數的方差分析結果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)：受試片與參比片的t1/2ke、tmax、Cmax、AUC0-12、AUC0-∞方差分析差異均無(wú)顯著(zhù)性。
各藥動(dòng)學(xué)參數的生物等效性結果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)：受試片與參比片的t1/2ke、AUC0-12、AUC0-∞及Cmax檢驗結果為等效，其90%可信限分別為91.2~111.7%、94.8~110.3%、94.6~108.2%及86.3~107.3%；而tmax未能通過(guò)等效性檢驗，起90%可信限為80.6~127.7%，但由于均值相近其差異無(wú)臨床意義。
討 論 與 結 論
試驗結果顯示：深圳中聯(lián)制藥提供的美迪康（二甲雙胍片）對于法國里昂醫藥工業(yè)公司生產(chǎn)，中美施貴寶制藥有限公司分裝的格華止（二甲雙胍片）相對生物利用度為103.0±13.2%，兩制劑的AUC及Cmax經(jīng)雙向單側t檢測合格，表明兩種制劑的吸收程度一致，具有生物等效性。
