在胰島素抵抗的持續作用下，2型糖尿病患者的胰島功能逐漸衰竭，這在今天仍是難以解決的“定律”，不論胰島素促泌劑還是胰島素增敏劑都無(wú)法逆轉或阻止這一趨勢。正如UKPDS研究顯示，隨訪(fǎng)期內單藥治療可以維持糖化血紅蛋白(HbA1c)<7%的患者比例逐年下降，提示單藥治療無(wú)法長(cháng)期有效地控制血糖。2008年，ACCORD和ADVANCE研究結果顯示，絕大多數2型糖尿病患者需要多于一種降糖藥物治療。因此，美國糖尿病學(xué)會(huì )(ADA)指南也提到：多數患者最終需要聯(lián)合治療。
2006年，我國30家醫院糖尿病專(zhuān)科的2型糖尿病患者用藥調查顯示：與1998年相比，單藥治療患者比例明顯下降(75% 對 50%)，聯(lián)合用藥患者比例則達到60%。與此同時(shí)，患者血糖控制得到明顯改善(1998年：8.7%±2.0%;2006年：7.6%±1.6%)，HbA1c<7%的患者比例顯著(zhù)增加。在這種背景下，規范臨床聯(lián)合用藥顯得非常緊迫。
聯(lián)合用藥應遵循的原則
由于具有足夠說(shuō)服力的循證醫學(xué)證據不足，目前關(guān)于糖尿病患者的聯(lián)合用藥仍缺乏可具體參考的規范，而主要依賴(lài)于臨床醫師的經(jīng)驗。部分指南，如2008年《中國2型糖尿病指南》及2008年ADA/歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì )(EASD) 2型糖尿病高血糖管理共識指出：應將不同作用機制的降糖藥物聯(lián)合使用。
鑒于A(yíng)CCORD等臨床研究的啟示，2008年底在上海糖尿病新動(dòng)態(tài)編委會(huì )上，中國專(zhuān)家提出血糖管理 “REACH” 策略，對糖尿病血糖管理進(jìn)行了新探索，其中也特別強調了聯(lián)合用藥的基本原則：糖尿病治療要合理配伍，避免不良反應增加。提倡聯(lián)合應用不同作用機制的降糖藥，以使不同藥物的作用達到互補效果。依據《Joslin糖尿病學(xué)》(15版)對降糖藥的分類(lèi)法(根據作用機制)，現有降糖藥可分為4類(lèi)：胰島素促泌劑、胰島素增敏劑、α糖苷酶抑制劑和胰島素。
聯(lián)合用藥患者離安全達標還有多遠?
聯(lián)合用藥可使血糖得到更好的控制，但最常見(jiàn)不良反應包括低血糖、體重增加、水鈉潴留等，臨床上對于這些不良反應往往并沒(méi)有足夠重視。2008年由于強化治療組死亡率增加而結束的ACCORD研究給臨床工作者帶來(lái)諸多反思，學(xué)者們從不同角度對ACCORD研究結果進(jìn)行了分析與探討，包括研究中的用藥方案。
在該研究中，強化降糖組3種以上降糖藥聯(lián)用的比例達到近60%，且由于胰島素、磺脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)(TZD)藥物均有增加體重的作用，使平均體質(zhì)指數(BMI)為32 kg/m2的患者體重增加3.5 kg，其中近28%的患者體重增加10 kg以上[3]。眾所周知，肥胖本身即是心血管疾病的危險因素，在體重增加過(guò)程中，收縮壓、舒張壓、血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均升高，增加心血管危險。盡管格列酮類(lèi)與胰島素聯(lián)用對β細胞具有積極作用，且有效改善血脂，但其帶來(lái)的體重增加和水鈉潴留風(fēng)險有協(xié)同作用，體重增加也可能同時(shí)加重心力衰竭(心衰)風(fēng)險。ADA和歐洲心臟病學(xué)會(huì )(ESC)/EASD指南明確指出：紐約心臟學(xué)會(huì )心功能分級(NYHA)為Ⅲ、Ⅳ級的心衰患者禁用TZD，心衰及其他心血管疾病患者慎用TZD。AHA和ADA聯(lián)合聲明：聯(lián)合胰島素是TZD治療中發(fā)生心衰的危險因素。
另外，ACCORD研究中采用的激進(jìn)治療方案使得強化組低血糖發(fā)生率遠高于常規組(4.6%對1.4%)。同時(shí)參與過(guò)ACCORD與ADVANCE研究的萊特(Leiter)教授認為，導致死亡風(fēng)險增加的并非強化降糖本身，不合理的治療方案才是癥結所在。盡管目前對于A(yíng)CCORD研究結果的分析尚無(wú)定論，但對于過(guò)程的分析仍提示：在血糖干預策略上，要從只注重降糖效果轉向同時(shí)關(guān)注效果與安全。正如VADT研究者在對其結果分析中所發(fā)現的：嚴重低血糖是VADT研究中全因死亡、心血管死亡和心血管事件的重要危險因素。美國心臟病學(xué)會(huì )基金會(huì )(ACCF)/美國心臟病學(xué)會(huì )(ACC)/ADA聯(lián)合聲明也指出，一次嚴重的醫源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì )抵消一生將血糖維持在正常范圍所帶來(lái)的益處[4]。這提示，對于可帶來(lái)低血糖的降糖藥的聯(lián)合使用必須謹慎，如促泌劑和胰島素的聯(lián)合。研究發(fā)現：與單用二甲雙胍相比，胰島素與磺脲類(lèi)聯(lián)用顯著(zhù)增加低血糖風(fēng)險(P<0.0001)，即由于二者均可提高體內胰島素水平而大大增加低血糖發(fā)生率。遺憾的是，臨床上磺脲類(lèi)與胰島素聯(lián)用并不少見(jiàn)，實(shí)際上目前僅格列美脲被美國FDA批準與胰島素聯(lián)用。
磺脲類(lèi)與雙胍類(lèi)聯(lián)用是臨床常用的方法，在中國2型糖尿病患者的聯(lián)合降糖方案中占很大比例。但2008年一項薈萃研究顯示：磺脲類(lèi)與雙胍類(lèi)聯(lián)用雖未顯著(zhù)增加全因死亡風(fēng)險，但可能顯著(zhù)增加心血管疾病入院和死亡復合終點(diǎn)發(fā)生危險[5]。盡管這一結果仍不被普遍認可，但臨床經(jīng)驗與循證結果的矛盾提示，在糖尿病治療中應更謹慎全面地思考。
聯(lián)合用藥在2型糖尿病治療中占據重要地位，合理的聯(lián)合用藥不僅能充分發(fā)揮藥物之間的協(xié)同作用，還能最大限度地減少不良反應，對2型糖尿病治療將產(chǎn)生深遠而積極的影響。臨床上聯(lián)合用藥仍存在不規范現象，唯有改進(jìn)這些現象，才可能使患者血糖安全達標。
以阿卡波糖為基礎的聯(lián)合用藥是患者安全達標的保障
阿卡波糖是臨床常用的安全性良好的抗糖尿病藥，其主要通過(guò)延緩碳水化合物的吸收，顯著(zhù)抑制餐后血糖的升高，同時(shí)降低空腹血糖及HbA1C。與依賴(lài)胰島素發(fā)揮作用的降糖藥不同，它對血糖的降低并非強制性。因此，拜糖蘋(píng)可與任何降糖藥聯(lián)合應用，不僅不增加低血糖發(fā)生率，對體重還有一定的降低作用。除此之外，拜唐蘋(píng)還能減少餐后高胰島素血癥的發(fā)生，改善血脂、C反應蛋白(CRP)水平等機體代謝異常，良好的療效和安全性決定了拜唐蘋(píng)在協(xié)助聯(lián)合用藥患者安全達標方面非常有益。
早在2002年發(fā)表的一項納入84例2型糖尿病患者的研究提示：?jiǎn)斡酶窳斜倦寤颊叩脱前l(fā)生率為29%，單用拜唐蘋(píng)患者低血糖發(fā)生率為0，而兩者聯(lián)合時(shí)低血糖發(fā)生率為10%，提示拜唐蘋(píng)顯著(zhù)降低前者的低血糖發(fā)生率，對血糖改善具有“消峰去谷”的作用。
2009年一項在使用磺脲類(lèi)和雙胍類(lèi)治療血糖不達標患者中對比阿卡波糖和瑞格列奈效果的隨機、雙盲、對照研究結果顯示：阿卡波糖和瑞格列奈降糖效果相似，但前者輕度降低體重，改善胰島素抵抗;而后者增加體重，未改善胰島素抵抗。
另外，馮憑等在17個(gè)中心進(jìn)行了一項非隨機、開(kāi)放、自身對照研究，目的是觀(guān)察拜唐蘋(píng)聯(lián)合其他口服降糖藥的臨床效果與安全性。該研究共納入493例2型糖尿病患者，均為各種降糖藥治療不達標者，加用拜唐蘋(píng)治療12周后發(fā)現，以拜唐蘋(píng)為基礎的聯(lián)合方案可使空腹血糖有效降低1.3 mmol/L,餐后血糖降低約3.3 mmol/L，HbA1c降低0.9%，患者血糖達標率顯著(zhù)提高，體重明顯降低，患者自述低血糖事件減少。這也說(shuō)明，拜唐蘋(píng)作為聯(lián)合用藥的選擇不僅有效，且在體重、低血糖等方面都非常安全可靠。
