控制血糖是糖尿病治療的首要目標，但在降糖過(guò)程中，似乎難以避免的低血糖成了減少降糖益處，甚至增加死亡風(fēng)險的重要并發(fā)癥之一。2008年公布的一系列強化降糖研究結果也提醒著(zhù)每一位臨床醫師:是否低估了強化降糖中低血糖的危害在抗擊糖尿病的過(guò)程中，如何減少或避免低血糖的發(fā)生成為了值得醫師們深思的重要問(wèn)題。
根據2005年美國糖尿病學(xué)會(huì )(ADA)低血糖工作組的定義，糖尿病患者血糖水平≤3.9 mmol/L就視為低血糖。雖然人群調查資料顯示，1型糖尿病患者中嚴重低血糖的發(fā)生率遠高于2型糖尿病患者，但由于2型糖尿病的患病率約為1型糖尿病的20倍，因而大多數低血糖事件(包括嚴重低血糖事件)見(jiàn)于2型糖尿病患者。
嚴重低血糖患者伴有低血糖中樞神經(jīng)系統癥狀，需他人協(xié)助，補充葡萄糖或胰高血糖素后癥狀緩解。這類(lèi)低血糖可能與神經(jīng)低血糖癥相關(guān)，可致患者驚厥或昏迷，危害嚴重。近年研究證明，下丘腦腹內側核(VMH)是感應血糖的中樞，糖尿病患者VMH葡萄糖感知及信號系統受損，因而易并發(fā)嚴重低血糖。
在目前的臨床治療中，除嚴重低血糖外，癥狀性低血糖(有典型低血糖癥狀且血糖≤3.9 mmol/L)以及無(wú)癥狀低血糖(無(wú)明顯低血糖癥狀但血糖≤3.9 mmol/L)也值得關(guān)注。因為一旦血糖過(guò)低，低血糖造成的損傷就已存在。同時(shí)，與日間發(fā)生的低血糖相比，夜間低血糖發(fā)生在睡眠期間，難以及時(shí)干預，潛在危害嚴重，也值得關(guān)注。
1. 強化降糖遭遇低血糖
在1型糖尿病患者中進(jìn)行的糖尿病控制及并發(fā)癥研究(DCCT研究)和納入2型糖尿病患者的英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS研究)均已顯示，強化降糖與嚴重低血糖發(fā)生率增加密切相關(guān)。隨著(zhù)治療強度的增加，低血糖發(fā)生風(fēng)險也逐漸增加(圖1)。
近期隨著(zhù)大規模強化降糖研究(ACCORD、VADT、ADVANCE研究等)結果的揭曉，強化降糖與低血糖發(fā)生率增加的相伴相隨現象進(jìn)一步得到證實(shí)。3項研究強化治療組低血糖事件發(fā)生率均高于常規治療組。而且，低血糖似乎也與患者心血管轉歸并未顯著(zhù)改善有一定關(guān)系。VADT研究的研究者已明確指出，該研究中，低血糖是心血管事件發(fā)生的危險因素。也有學(xué)者推測ACCORD研究中強化治療組死亡率增加的最可能原因就是醫源性低血糖，因為已知在2型糖尿病治療中，較低的糖化血紅蛋白(HbA1c)水平與較高的低血糖發(fā)生率相關(guān)。
由此可見(jiàn)，當人們期待通過(guò)強化降糖改善患者轉歸的同時(shí)，低血糖成為了難以跨越的障礙之一。
2. 低血糖危害不亞于高血糖
“一次嚴重的醫源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì )抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來(lái)的益處。”
克賴(lài)爾(Cryer)教授
加重糖尿病病情
低血糖時(shí)，體內的腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素及生長(cháng)激素等升糖激素增加，導致反應性高血糖，造成血糖波動(dòng)，加重患者病情。
神經(jīng)系統損傷
低血糖，尤其是嚴重低血糖會(huì )影響大腦的營(yíng)養供應，導致自主神經(jīng)代償性反應和神經(jīng)缺糖性腦損害，以致腦細胞死亡。當患者長(cháng)期反復發(fā)生嚴重低血糖發(fā)作時(shí)，可導致慢性認知功能損害，引起患者性格變異，精神改變等。
心血管危害
低血糖可導致患者心率加快，脈壓增加，可能引起心肌缺血、心絞痛甚至心肌梗死。迄今為止，已有多項研究提示低血糖與心血管風(fēng)險增加相關(guān)。如2000年發(fā)表于《循環(huán)》(Circulation)雜志的一項納入4萬(wàn)多例患者的研究顯示，與空腹血糖正常者(4.44~6.05 mmol/L)相比，低血糖(空腹血糖<3.89 mmol/L)者的心血管疾病死亡風(fēng)險增加3.3倍，全因死亡風(fēng)險也顯著(zhù)增加2.4倍。而且，即使是未達到低血糖標準的患者(血糖為3.89~4.43 mmol/L)，心血管疾病死亡和全因死亡風(fēng)險也分別比血糖正常者高2.4倍和1.8倍，提示在患者血糖水平至低血糖診斷標準前，血糖過(guò)低的心血管危害已顯現。
此外，低血糖還會(huì )對眼、腎功能造成影響，并影響患者的社會(huì )活動(dòng)能力，降低生活質(zhì)量。尤其是隨著(zhù)人口老齡化的出現，老年糖尿病患者日益增多，醫師對這類(lèi)低血糖易感人群應給予更多關(guān)注。
3. GLP-1似可抵御低血糖
面對常規治療維持降糖效果不佳，而強化降糖難以避免低血糖事件的現狀，人們一直期待能有一種既能有效降糖又能減少甚至避免低血糖發(fā)生的治療方法或藥物。近年來(lái)，胰高血糖素樣肽1(GLP-1)相關(guān)研究結果似乎對此有所啟發(fā)。
葡萄糖濃度依賴(lài)性降糖
GLP-1是一種參與血糖調節的腸源性激素，在營(yíng)養物(特別是碳水化合物)的刺激下發(fā)揮葡萄糖濃度依賴(lài)性降糖作用，即只有在血糖水平升高時(shí)才發(fā)揮降糖作用，而當血糖水平正常時(shí)，不會(huì )使血糖進(jìn)一步降低。
GLP-1的葡萄糖濃度依賴(lài)性降糖作用早在1993年就得到證實(shí)。德國諾克(Nauck)等的一項研究納入10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，在空腹狀態(tài)給予其GLP-1或安慰劑。結果顯示，輸注GLP-1后，患者胰島素和C肽水平比基線(xiàn)時(shí)顯著(zhù)增高，胰高血糖素水平顯著(zhù)降低，空腹血糖水平在4小時(shí)內就變?yōu)檎！６斞撬秸：螅m然仍持續輸注GLP-1，胰島素水平不會(huì )增高，反而恢復至基線(xiàn)，此后血糖水平維持穩定，不再進(jìn)一步下降。
4. GLP-1類(lèi)似物可減少低血糖
天然GLP-1的葡萄糖濃度依賴(lài)性降糖作用已得到證實(shí)，而在天然GLP-1基礎上進(jìn)行氨基酸改造后的GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽(liraglutide)也在研究中顯示出減少低血糖的效應。
利拉魯肽的半衰期比天然GLP-1顯著(zhù)延長(cháng)，只需每日注射一次就可有效降糖。2008年加伯(Garber)等的一項為期52周的研究顯示，與格列美脲(8.0 mg/d)相比，利拉魯肽(1.8 mg/d)在使HbA1c降幅顯著(zhù)較大(1.14個(gè)百分點(diǎn)對0.51個(gè)百分點(diǎn))的前提下，低血糖發(fā)生率顯著(zhù)降低(0.25/患者-年對1.96/患者-年)。
2003年諾克等在2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究顯示，當血糖水平降低時(shí)，利拉魯肽就不再誘導胰島素分泌(圖2)，提示其具有葡萄糖濃度依賴(lài)性降糖作用。
結語(yǔ)
GLP-1作為重要的腸促胰素，其獨特的葡萄糖濃度依賴(lài)性降糖效應為在臨床降糖治療中有效減少低血糖的發(fā)生奠定了基礎，而GLP-1類(lèi)似物(如利拉魯肽)的研究結果顯示，這類(lèi)藥物具有良好的降糖效應，且能減少低血糖的發(fā)生。
