煙草有害健康是公認的觀(guān)念，吸煙已被證明是心腦血管、呼吸系統疾病及惡性腫瘤的主要危險因子，有“慢性殺手”之稱(chēng)。早在上世紀70年代，就有學(xué)者致力于研究吸煙與糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生之間的關(guān)系，但迄今為止，尚未得出一致性結論。本文就此領(lǐng)域的研究現狀作一綜述。
1、 吸煙與糖尿病1.1 糖尿病人群吸煙的流行病學(xué)調查
世界范圍內，吸煙是一大可避免的致死原因，在美國，每年約有43萬(wàn)人死于吸煙。在吸煙人群中，煙草所致死亡率男性為52%，女性為43%。據統計，目前，有26-28%的美國成人在吸煙，不同人種間這一數據有所差異。流行病學(xué)調查顯示，糖尿病患者的吸煙率與一般人群相仿，青少年人群中尤其如此。國內學(xué)者報道，我國2型糖尿病患者吸煙率為24.5%，其中，以年輕人、受教育程度低及收入水平低的人群中吸煙者居多，與國外報道一致。一般人群中吸煙者糖尿病的發(fā)病情況及糖尿病患者中吸煙對血糖控制以及糖尿病并發(fā)癥的影響是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。
1.2 吸煙與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險
吸煙與糖尿病的關(guān)系一直為人們所關(guān)注。一些大型前瞻性隊列研究提出，吸煙與2型糖尿病的發(fā)生顯著(zhù)相關(guān)。1976年Rimm等對美國11個(gè)州1114萬(wàn)名女護士進(jìn)行前瞻性調查，隨訪(fǎng)觀(guān)察12年，發(fā)現每日吸煙支數與糖尿病發(fā)生之間存在劑量反映關(guān)系，每日吸煙25支，發(fā)生糖尿病的相對危險度RR（raletive risk）為1.49。吸煙累積量越高，發(fā)生糖尿病的危險性越大。故認為女性吸煙是糖尿病的獨立危險因素。隨后，Capri Gabrielle Foy等從一項前瞻性調查——胰島素抵抗與動(dòng)脈粥樣硬化研究（The Insulin Resistance Atherosclerosis Study, IRAS）中分析得出，目前吸煙者與從不吸煙者相比，發(fā)生糖尿病的比值比（odds ratio, OR）為2.66。在芬蘭，一份對41372名年齡在25－64歲間的入選者隨訪(fǎng)21年的前瞻性研究報道了相似的結果，認為吸煙是中年男女性2型糖尿病發(fā)生的獨立危險因素。在這份研究中，校正年齡、BMI、體力活動(dòng)等因素后，每天吸煙＜20支的男性發(fā)生糖尿病的危害比為1.22，≥20支者為1057；在女性，則分別為1.46和1.87。Sairenchi等對年齡在40-79歲之間的39528名男性和88613名女性隨訪(fǎng)研究發(fā)現，吸煙是中老年人群2型糖尿病發(fā)生的獨立風(fēng)險因子。
此外，Houston等在美國四個(gè)城市，選擇4572名年輕的非裔美國人和白人為研究對象，進(jìn)行了長(cháng)達15年的前瞻性隊列分析——年輕人冠脈危險發(fā)生研究（Coronary artery risk development in young adults，CARDIA），結果發(fā)現，目前吸煙者在隨訪(fǎng)中空腹血糖異常和糖尿病發(fā)病率明顯高于不吸煙者，被動(dòng)吸煙者介于兩者之間。與以往研究比較，Houston等首次提出：被動(dòng)吸煙是糖耐量異常發(fā)生的獨立危險因素；吸煙對糖耐量異常的影響存在種族和性別差異，即男性強于女性，白人強于黑人。提示我們應重視被動(dòng)吸煙的危害，營(yíng)造良好的公共衛生環(huán)境。
1.3 吸煙與1型糖尿病發(fā)病風(fēng)險
吸煙不僅僅與2型糖尿病發(fā)病相關(guān)，有研究顯示，吸煙同樣是1型糖尿病的發(fā)病因素之一。母親孕期的被動(dòng)吸煙與其子代罹患1型糖尿病存在密切聯(lián)系，多因素分析顯示，孕期被動(dòng)吸煙者其子代發(fā)生1型糖尿病危險的比值比為22.36。可能的解釋是母親孕期主動(dòng)或被動(dòng)吸煙，可使煙草中的有毒成分（苯并芘、一氧化碳、亞硝胺等）經(jīng)胎盤(pán)傳遞入羊水和胎兒血液中，甚至造成宮內發(fā)育遲緩，影響胚胎的胰島發(fā)育，或者直接對胎兒的胰島細胞產(chǎn)生毒性損傷。
1.4 吸煙與妊娠糖尿病（GDM）
吸煙與妊娠糖尿病的關(guān)系尚不清楚。有報道認為孕期吸煙可能會(huì )增加GDM的發(fā)病風(fēng)險。以往唯一的隊列研究——護士健康研究通過(guò)對1433名吸煙者及10288名不吸煙者的隨訪(fǎng)發(fā)現，吸煙者GDM發(fā)生風(fēng)險較不吸煙者顯著(zhù)上升40%。2000年來(lái)自斯堪的納維亞的一份橫斷面調查研究支持這一觀(guān)點(diǎn)。與此相反，其他多數橫斷面調查及病例對照分析認為，吸煙與GDM之間并無(wú)明確關(guān)聯(lián)。2003年Terry等人在212190名瑞典育齡女性中進(jìn)行的大型前瞻性隊列研究顯示，妊娠第一胎患GDM的婦女，第二胎再次發(fā)生GDM的風(fēng)險增加8-9倍，而吸煙與GDM的發(fā)生風(fēng)險之間沒(méi)有聯(lián)系，不論是妊娠第一胎還是第二胎時(shí)吸煙，抑或是兩胎之間吸煙者，其GDM發(fā)生率與不吸煙者相比均沒(méi)有顯著(zhù)性差異。有意思的是，兩胎之間戒煙者與孕期吸煙者相比，GDM發(fā)生風(fēng)險有中度上升，可能的原因是吸煙使孕期體重增加減少，而體重增加則直接與GDM成正相關(guān)。
盡管并非所有的研究都支持吸煙與糖尿病發(fā)生成正相關(guān)這一結論，但總的來(lái)說(shuō)，多數資料一致認為吸煙是糖尿病發(fā)生的獨立且可逆的危險因素。關(guān)于吸煙與糖尿病患病率風(fēng)險的關(guān)系研究，國外多是前瞻性研究的結果。而在我國，尚缺乏類(lèi)似的前瞻性研究資料，多數研究結果都是對現況調查資料的橫斷面分析。因此，在我國，尚待更多的前瞻性調查研究的結果對此做出進(jìn)一步分析與論證。
2 吸煙影響糖尿病發(fā)生的機制
吸煙可通過(guò)多種機制增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險，其中，煙草所致的胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）和高胰島素血癥（hyperinsulinism， HIS）為主要機制。
2.1 吸煙與胰島素抵抗
目前吸煙導致及加重IR的機制未完全定論，比較一致的觀(guān)點(diǎn)是，慢性吸煙可能導致脂代謝紊亂，致腹型肥胖增多及血管內皮功能失調。
煙草中的尼古丁可引起交感神經(jīng)系統興奮，導致兒茶酚胺和其它升糖激素釋放增多，而兒茶酚胺是胰島素作用的強效拮抗劑；在細胞水平，兒茶酚胺則通過(guò)損傷胰島素的信號傳導通路和內在活性，使葡萄糖轉運蛋白合成減少，從而使胰島素作用減弱。在長(cháng)期吸煙者中，常合并TNF-α濃度增高。有研究表明，TNF-α可下調葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4），抑制胰島素介導的葡萄糖轉運，上調GLUT1來(lái)增加基礎葡萄糖的攝取，而后者可反饋性地抑制GLUT4的跨膜轉位，使胰島素刺激的葡萄糖攝取減少。另外，TNF-α可促進(jìn)脂肪細胞的分解及游離脂肪酸（FFA）的釋放，間接介導IR。
胰島素介導的總的葡萄糖代謝率與吸煙的數量呈顯著(zhù)負相關(guān)。長(cháng)期吸煙可使細胞內葡萄糖代謝的氧化與非氧化通路均顯著(zhù)減弱，脂肪組織氧化增多，血漿FFA水平升高。盡管許多研究認為吸煙者體重指數（BMI）值低于不吸煙者，但吸煙者往往較不吸煙者更易發(fā)生中心脂肪堆積形成腹型肥胖，從而導致胰島素抵抗的發(fā)生。
吸煙還可升高循環(huán)中細胞間粘附分子（ICAM – 1）以及血清TGF-β水平，使血管內皮功能失調加重，血管內膜損害，引起血管狹窄或閉塞，骨骼肌的血流減少，胰島素介導的葡萄糖攝取減少，從而導致胰島素抵抗。
2.2 其他機制
有學(xué)者研究報道，煙草中的尼古丁能直接損害胰島β細胞和胰島素受體敏感性，影響血糖控制，導致糖尿病的發(fā)生及IR的加重。
3 吸煙對糖尿病患者血糖控制的影響
臨床橫斷面研究顯示，吸煙可影響1型及2型糖尿病患者的血糖控制，大量吸煙明顯增高血糖，不利于血糖的控制。國內陸小平等[13]的研究證實(shí)，在2型糖尿病男性患者中，除年齡、BMI、糖尿病病史、飲食和藥物外，吸煙年支數作為獨立因素可影響空腹血糖（FBG）、餐后兩小時(shí)血糖（2hPBG）及糖化血紅蛋白（HbA1c），對2型糖尿病患者的血糖控制有顯著(zhù)影響，與1994年Bott等在1型糖尿病患者中的研究結果相似。為進(jìn)一步了解吸煙量對血糖控制的影響，他們比較了每日吸煙≤15支和>15支組，結果顯示，兩組在年齡、病史、吸煙年限、BMI差異無(wú)顯著(zhù)性，但2hPBG、FBG和HbA1c在大劑量吸煙組均高于小劑量吸煙組；小劑量吸煙組血糖與不吸煙組相比，差異無(wú)顯著(zhù)性。
反映長(cháng)期血糖控制水平的HbA1c亦受吸煙的影響。最近有橫斷面研究顯示，在男性和女性人群中，吸煙與HbA1c濃度之間均存在獨立的正相關(guān)，當前吸煙者的糖化血紅蛋白濃度高于從未吸煙者。
4 吸煙與低血糖
以往有研究發(fā)現，吸煙與低血糖有關(guān)，但以人群為基礎的研究未發(fā)現其與嚴重低血糖相關(guān)。理論上講，吸煙可影響激素調節和胰島素清除，從而引起嚴重低血糖。
為進(jìn)一步證實(shí)這個(gè)假設，來(lái)自威斯康辛州麥迪遜大學(xué)的Klein醫生及其同事選取537名WESDR研究（Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy）中接受最后階段檢查（2000-2001年）的個(gè)體，在這些受試者中評價(jià)了嚴重低血糖與吸煙的相關(guān)性。嚴重低血糖定義為最后階段檢查前一年內，至少出現一次意識喪失或需住院治療一晚上的低血糖事件。受試者分成從未吸煙者、當前吸煙者、既往吸煙者3組，平均年齡為45.3歲，平均糖尿病病程為31.3年，平均糖化血紅蛋白為7.8%。結果表明，14.5%的患者報告至少出現1次嚴重低血糖事件，當前吸煙者更易出現低血糖。兩種多因素分析模型顯示，校正相關(guān)因素后，當前吸煙者嚴重低血糖的發(fā)生風(fēng)險是從未吸煙者的2.6倍，且發(fā)生腎病、神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變的比值比（OR）分別為2.65、2.68和2.10。Klein醫生的研究證明，吸煙通過(guò)減少胰島素清除導致高胰島素血癥，或使代謝控制惡化，從而增加餐后低血糖的發(fā)生風(fēng)險。
由上可見(jiàn)，吸煙可影響患者的血糖控制，導致患者低血糖事件發(fā)生風(fēng)險增加。這正是吸煙加劇患者體內代謝紊亂，導致胰島自我調節能力喪失的體現。
5 吸煙與糖尿病并發(fā)癥
5.1 吸煙與糖尿病心腦血管并發(fā)癥
糖尿病是心血管疾病的姊妹病。80%以上的2型糖尿病患者存在IR和繼發(fā)于IR的HIS，IR和HIS在高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病中起著(zhù)重要作用。吸煙是心血管疾病的主要危險因子。那么，吸煙是否可以促進(jìn)或加重糖尿病患者的心血管疾病并發(fā)癥，這正是近年來(lái)學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)之一。
2002年Al-Delaimy等學(xué)者報道了他們對6547名患2型糖尿病的護士進(jìn)行長(cháng)達20年隨訪(fǎng)研究的結果，他們發(fā)現，女性糖尿病患者現時(shí)吸煙狀態(tài)與冠心病發(fā)病風(fēng)險之間存在劑量反應關(guān)系。與從不吸煙者比，曾經(jīng)吸煙者發(fā)生冠心病的相對危險比為1.21，目前吸煙者中，每天吸煙小于15支者，相對危險比為1.66，每天吸煙15支以上者，相對危險比為2.68。令人注目的是，戒煙10年以上的糖尿病女性患者，發(fā)生冠心病的風(fēng)險與從不吸煙者相似，相對危險比為1.01。此外，多危險因素干預試驗（multiple risk factor intervention trial，MRFIT），芬蘭前瞻性研究，巴黎前瞻性研究及UKPDS后續研究等大型的臨床試驗結果均表明，吸煙是2型糖尿病合并致死及非致死心肌梗死的顯著(zhù)危險因子。
吸煙加劇糖尿病患者心血管事件發(fā)生率可能通過(guò)以下機制：（1）短期效應：煙草中的有害成分可致冠脈痙攣，血小板聚集增加，心律失常；（2）長(cháng)期效應：升高甘油三脂水平，降低高密度脂蛋白水平，及影響其他代謝效應引發(fā)動(dòng)脈粥樣化形成；（3）吸煙還可促進(jìn)糖尿病患者的IR和代謝紊亂，如前所述，IR是冠心病的獨立危險因子。
5.2 吸煙與糖尿病腎病
吸煙是腎臟疾病發(fā)生的危險因子這一觀(guān)點(diǎn)已得到廣泛的認同。多數研究同樣提示，吸煙是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的危險因子。某些研究未能證實(shí)吸煙與糖尿病腎病發(fā)生相關(guān)，可能是由于樣本量較少，隨訪(fǎng)時(shí)間不夠，吸煙量過(guò)低，1型及2型糖尿病的不同及糖尿病腎病病情進(jìn)展階段不同所致。Orth等對門(mén)診糖尿病患者隨訪(fǎng)觀(guān)察，以明確吸煙對1型及2型糖尿病患者腎小球濾過(guò)率（GFR）和蛋白尿的影響。他們發(fā)現，在排除包括嚴重蛋白尿在內的混雜因子后，吸煙可導致腎功能正常或輕度異常的糖尿病患者GRF下降，由此認為，這一現象的機制可能不是因腎小球而是腎小管損傷所致。糖尿病腎病早期，吸煙者與不吸煙者相比，GFR每年平均下降約2.4 ml/min。這一結果對指導臨床工作有重要意義，臨床醫生應強烈建議糖尿病患者戒煙，即便沒(méi)有明顯腎損的糖尿病患者，也應遠離煙草，減少終末期腎病的發(fā)生風(fēng)險。
5.3 吸煙與糖尿病患者肺功能
國內外多數臨床研究顯示糖尿病患者肺功能，尤其是彌散功能存在明顯的損害。2型糖尿病患者存在通氣功能障礙和肺彌散功能障礙。糖尿病引起肺損傷機理尚不明了，但近年糖尿病時(shí)炎癥對肺臟的影響開(kāi)始受到重視。目前認為，糖尿病是炎癥性疾病，患者循環(huán)中多種炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-2等升高，而這些炎癥因子已被證實(shí)在介導外周慢性氣道炎癥，慢性阻塞性肺病和哮喘發(fā)病中具有重要作用。因此，糖尿病時(shí)炎癥改變作用于肺部，可促進(jìn)氣流阻塞。
流行病學(xué)調查發(fā)現，吸煙史對糖尿病患者肺功能的影響最大，遠大于年齡及糖尿病病程的影響。對于吸煙和非吸煙的2型糖尿病患者，都存在肺功能的損害，但程度不同，前者的肺功能損害明顯大于后者，證明了吸煙會(huì )加重糖尿病患者的肺功能損害。故臨床醫生建議吸煙的2型糖尿病患者戒煙，對防止糖尿病并發(fā)癥之一——肺損害具有重要意義。
5.4 吸煙與糖尿病足
一些研究認為，吸煙與糖尿病足甚至截肢術(shù)直接相關(guān)。一份對英國糖尿病患者的病例對照研究[20]發(fā)現，祖先為南亞人的患者與當地歐洲人相比，截肢術(shù)發(fā)生率較低，部分歸因于他們吸煙率較低（31% vs 57%；P=0.03）。不僅如此，2003年約旦的一份對1142名糖尿病患者的橫斷面研究也指出，吸煙是糖尿病患者截肢的強烈預警因子。因此，糖尿病患者尤其是糖尿病足患者應嚴格戒煙，避免嚴重事件的發(fā)生。
6 控制吸煙的意義
眾多證據表明，戒煙可降低心血管疾病、腫瘤、中風(fēng)及肺部疾病的發(fā)生風(fēng)險。但大部分關(guān)于戒煙的研究都集中在一般人群，或其他疾病人群，如心血管疾病或肺部疾病患者中（多包括糖尿病者）進(jìn)行的。Al-Delaimy等認為，對于降低糖尿病患者的心血管事件，戒煙與降低膽固醇和控制高血壓同等重要。已往的臨床試驗顯示，糖尿病患者降低膽固醇后，主要冠心病相關(guān)事件發(fā)生風(fēng)險下降25%-55%；嚴格血壓控制使患者發(fā)生致死及非致死的心肌梗死和猝死的風(fēng)險降低21%；而Al-Delaimy等報道，女性糖尿病者控制吸煙可使冠心病的發(fā)病風(fēng)險下降54%。
綜上所述，吸煙可增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險，促進(jìn)糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥，影響患者遠期預后。戒煙可部分逆轉這些風(fēng)險。美國糖尿病學(xué)會(huì )推薦，糖耐量異常或空腹血糖異常者應通過(guò)戒煙、減輕體重等生活方式的干預來(lái)降低2型糖尿病的發(fā)病率。臨床醫生應積極要求糖尿病患者遠離煙草。戒煙并非一人之事，需要包括個(gè)人、家庭，醫師在內的全社會(huì )人的共同參與，讓患者早日走出“煙霾”，擁抱健康。
