諾和銳的結構和作用特點(diǎn)
目前臨床應用的胰島素可分為短效、中效、長(cháng)效、混合、速效和超長(cháng)效等。皮下注射常規人胰島素藥代動(dòng)力學(xué)特性不符合生理狀態(tài)下胰島對進(jìn)食食物的反應,對控制糖尿病患者的餐后血糖不理想。造成這種胰島素達峰緩慢的原因部分是由于在胰島素瓶中和皮下組織中胰島素分子之間自我聯(lián)合形成六聚體,導致胰島素從皮下注射部位吸收進(jìn)入血循環(huán)的時(shí)間延遲所致。且胰島素吸收的速率與胰島素自我聯(lián)合的程度成負相關(guān)。1992年,Drejer等發(fā)現胰島素B鏈28位上的脯氨酸殘基在胰島素二聚體形成中具有關(guān)鍵性作用,改變這一關(guān)鍵位置的結構可以改變胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。
上世紀90年代末,Novonordisk公司成功應用基因重組技術(shù)合成了新型速效胰島素類(lèi)似物aspart,又稱(chēng)Novorapid、諾和銳,通用名為門(mén)冬胰島素,是以baker酵母菌為宿主,采用重組DNA技術(shù)將常規人胰島素B鏈上第28位的脯氨酸由門(mén)冬氨酸替代,由于門(mén)冬氨酸的負電荷與其他陰性氨基酸的負電荷產(chǎn)生“負-負”排斥作用,阻止了胰島素單體或二聚體的自我聚合。這一簡(jiǎn)單的處理使經(jīng)皮下注射后的吸收動(dòng)力學(xué)顯著(zhù)改善,使濃度曲線(xiàn)更加類(lèi)似于進(jìn)餐時(shí)的生理狀態(tài)。皮下注射后5～15分鐘內迅速起效,45分鐘達蜂,吸收快于以同樣方式給藥的常規人胰島素,更快達到更高的最大血藥濃度,較快地回復到基線(xiàn)水平。本品與天然常規人胰島素在其他方面完全相同,與胰島素受體的親和力、受體親和和分離速度及體內的藥物效能均與常規人胰島素相似,生物利用度、血漿清除率與常規人胰島素相比沒(méi)有明顯差異。Aspart于1999年獲準在全球范圍內進(jìn)行臨床應用。
諾和銳的優(yōu)勢
諾和銳與普通常規人胰島素相比,有諸多益處,其藥理作用能更好地模擬正常人餐時(shí)胰島素分泌模式,是目前較為理想的餐后高血糖控制藥,促使胰島素的給藥方式更趨完善。主要有以下特點(diǎn):
1.吸收快,避免了常規人胰島素的起效時(shí)間需30～60分鐘,必須餐前30分鐘給藥的缺點(diǎn),餐前、餐后皮下注射均有快速降血糖作用,使用方便,治療依從性好。
2.起效迅速,峰效應早,最大降糖效應與餐后高血糖濃度一致,更好的控制餐后血糖升高;另外,注射時(shí)間隨意,便于靈活應用,如根據進(jìn)餐的需要及在餐后追加使用。
3.峰效應提前,作用時(shí)間短,降低血糖后很快回復到基礎狀態(tài),減少了發(fā)生餐前和夜間低血糖發(fā)作的數量,尤其有益于那些努力將血糖控制在正常水平,冒著(zhù)夜間低血糖發(fā)作風(fēng)險的病人。
4.與常規人胰島素相比,注射部位的吸收比較穩定,各體內和個(gè)體間的變化較小,吸收的變異度有很大改善;另外,常規人胰島素注射劑量較大時(shí),可在皮下形成儲存,療效與持續時(shí)間難以預計,而諾和銳極少出現類(lèi)似現象。
諾和銳的臨床應用
速效胰島素類(lèi)似物諾和銳可用于胰島素泵(CSII)中,也可以和中長(cháng)效胰島素或長(cháng)效胰島素類(lèi)似物聯(lián)合用每日多次注射(MDII),用作餐前沖擊治療,控制餐后血糖水平。根據藥代動(dòng)力學(xué)資料,諾和銳注射后起效時(shí)間為5～15min,模擬一相胰島素分泌,無(wú)論在餐前、餐時(shí)還是餐后注射,降糖效果類(lèi)似,方便患者使用。且餐后使用還有利于患者根據進(jìn)餐量的多少,調節注射劑量。由于其高峰時(shí)間與餐后血糖高峰時(shí)間一致,更好的發(fā)揮降糖效果。
近年來(lái),Novonordisk公司新開(kāi)發(fā)出Aspart30,是一種由諾和銳和中效胰島素類(lèi)似物的組合物制成的預混劑型,由30%的可溶性門(mén)冬氨酸胰島素和70%的魚(yú)精蛋白結晶體門(mén)冬氨酸胰島素組成。既保留了諾和銳作用快速的特點(diǎn),又可使其作用持續時(shí)間較長(cháng)。胰島素最大血藥濃度是可溶性常規人胰島素的2倍以上,高峰更加接近期望的內源性胰島素曲線(xiàn),因而能更好的改善餐后血糖控制。當患者使用1日兩次方案餐前即可注射時(shí),Aspart30對餐后血糖控制更佳,且不增加低血糖危險。
1.在1型糖尿病中的應用 研究表明,聯(lián)合使用NPH或長(cháng)效胰島素類(lèi)似物作MDII治療,速效胰島素類(lèi)似物組與常規人胰島素組比較,能提供更好的餐后血糖控制及改善HbAlc水平,并能更好的阻止和延緩并發(fā)癥的發(fā)生。幾乎所有的臨床研究結果均表明,1型糖尿病患者使用CSII比MDII治療效果好。因此,對1型糖尿病患者,如果條件許可,應盡量采取CSII治療。目前,臨床傾向于在CSII治療中選擇速效胰島素類(lèi)似物如諾和銳等取代常規胰島素。多數臨床研究表明,在CSII中使用速效胰島素類(lèi)似物與常規胰島素相比,對餐后血糖控制較理想,對HbAlc的改善作用亦優(yōu)于常規胰島素,且胰島素用量較少,發(fā)生嚴重低血糖的危險性較小。
2.在2型糖尿病中的應用 對于需要胰島素治療的2型糖尿病患者,無(wú)論是選擇CSII還是MDII,胰島素類(lèi)似物的治療效果均較常規胰島素好。
3.兒童 目前,關(guān)于在兒童中使用胰島素類(lèi)似物的報道還比較有限。目前還沒(méi)有在兒童體內進(jìn)行的胰島素類(lèi)似物的藥代動(dòng)力學(xué)研究,只有一個(gè)研究指出使用胰島素類(lèi)似物夜間體內的胰島素水平要低于使用NPH。
4.孕婦 目前,尚無(wú)孕婦接受胰島素類(lèi)似物治療的前瞻性、隨機、雙盲臨床實(shí)驗報道。回顧性研究結果表明,諾和銳是目前對孕婦使用的最安全的胰島素類(lèi)似物,不通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內。
總之,速效胰島素類(lèi)似物諾和銳的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性,比較傳統胰島素制劑更接近于正常狀態(tài)下內源性且胰島素,擬似餐時(shí)1相胰島素分泌,為有效、安全的糖尿病強化治療提供了理論依據。且對于糖尿病患者而言,較常規胰島素有較低的餐后血糖,顯著(zhù)的降低夜間低血糖發(fā)作,更大的靈活性來(lái)適應進(jìn)餐的需要及可餐后追加應用等優(yōu)點(diǎn),使得速效胰島素類(lèi)似物諾和銳在糖尿病患者中越來(lái)越受青睞。
